Células NK como terapia de consolidación de la leucemia mieloide aguda en niños/adolescentes
1 de octubre de 2020 actualizado por: Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz
Infusión de células NK como tratamiento de consolidación de la leucemia mieloide aguda en niños y adolescentes
El objetivo principal de este estudio es evaluar la actividad profiláctica anti-recaída de la inoculación de células Natural Killer (NK) como terapia de consolidación de la leucemia mieloide aguda en pacientes pediátricos con remisión citológica. Los pacientes incluidos tienen un riesgo intermedio de recaída y no tienen indicación de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
Después del tratamiento estándar de quimioterapia de inducción y consolidación, los pacientes recibirán cinco días de fludarabina para tratar de eliminar cualquier enfermedad residual mínima y prevenir el rechazo de las células NK. Se realizarán dos infusiones diferentes de células NK en una semana (días 0 y 7). Se administrará interleucina 2 (IL-2) para aumentar la actividad citotóxica de las células NK.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Hipótesis:
Las células NK son la defensa natural contra las células cancerosas. Por lo tanto, complementar las células NK compatibles de un donante emparentado podría aumentar la probabilidad de eliminar cualquier célula residual resistente a la quimioterapia en pacientes con leucemia mielógena aguda.
Descripción:
Las células NK serán donadas por un familiar compatible que tenga cierto código genético en la sangre, llamado HLA, que coincide en parte con el código genético del paciente, lo que reduce cualquier posible rechazo. La interleucina-2 se coadministra durante el tratamiento con células NK para mejorar la eficacia.
Metodología:
El día en que el paciente recibe la primera infusión de células NK se denomina día 0. Los días anteriores se denominan días menos (-D). Por el contrario, los días posteriores a la infusión de células NK se denominan días positivos (+D).
administración del estudio
- Después del tratamiento de quimioterapia estándar contra la leucemia mieloide aguda (LMA) y la restauración de los niveles hematológicos normales, los pacientes recibirán 60 mg/kg de ciclofosfamida (día -6) y cinco ciclos intravenosos diarios de 25 mg/m2 de fludarabina quimioterapéutica todos los días (día - 5, -4, -3, -2, -1).
- El día 0 se liquidará de 24h a 48h después de finalizar el tratamiento con fludarabina. Las células NK se administrarán por vía intravenosa dos veces (día 0 y día 7). La primera dosis de células NK (día 0) contendrá hasta 5x10^7 células/kg con inmunofenotipo NK (CD3-CD56+). La segunda dosis puede ser mayor (hasta 5x10^8 células/kg) en caso de que no haya toxicidad relacionada con el tratamiento después de la primera inyección de NK. En cualquier caso, no se administrarán más de 1x10^6 células/kg con inmunofenotipo T (CD56-CD3+).
- A partir del día 0 se administrará IL-2 1x10^6 UI/m2 subcutánea tres veces por semana durante dos semanas.
Visitas de estudio
Antes y después del tratamiento se analizará un aspirado de médula ósea para evaluar enfermedad de mínimo residuo (citología, citometría y/o estudios moleculares) al menos un mes después de la inyección de NK. la tasa de respuesta objetiva será reevaluada al menos una vez al año.
Antes de que comience el tratamiento:
- Se registrará el cumpleaños, el sexo y el historial médico personal.
- examen físico, incluida la medición de los signos vitales (temperatura, frecuencia cardíaca y respiratoria, etc.)
- Examen de sangre y orina
- Aspirado de médula ósea para evaluar la enfermedad basal
En cada visita
- Se registrará el examen físico y los signos vitales.
- formulario de eventos adversos
- Otros fármacos concomitantes
Después del tratamiento NK
- Serán 11 visitas los días +30, +60, +90, +180, +270, +360, +480, +600, +720, +900, +1080 que incluyeron análisis de sangre y orina y Lansky/karnofsky escala.
- Adicionalmente los días +30, +360, +720 y +1080 se realizará un aspirado de médula ósea para evaluar la recidiva.
Duración del estudio:
Se incluirán en el estudio hasta 35 pacientes con LMA durante un período de reclutamiento de 32 meses con un seguimiento de los pacientes de treinta y seis meses. La duración máxima de los estudios será de seis años.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
7
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Badajoz, España, 06010
- Hospital Materno Infantil de Badajoz
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Madrid, España, 28041
- Hospital Universitario 12 de octubre
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Madrid, España, 28046
- Hospital Universitario La Paz
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Murcia, España, 30120
- Hospital de la Arrixaca
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Málaga, España, 29011
- Hospital Materno-Infantil de Malaga
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Vizcaya
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Barakaldo, Vizcaya, España, 48903
- Hospital Universitario de Cruces
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
No mayor que 21 años (Niño, Adulto)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes de 0 a 21 años, diagnosticados de LMA en primera remisión citológica que hayan completado las fases de quimioterapia de inducción y consolidación y sin criterios para trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH), es decir, pacientes que hayan respondido bien a la inducción y que carezcan de pariente idéntico al HLA del donante y no tienen anomalías citogenéticas de alto riesgo.
- Escala de desempeño de Karnofsky o Lansky (PS) > 60%
- Deterioro funcional orgánico leve-moderado (<4) (hígado, riñón, respiratorio) según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v4).
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 39%
- Sujetos adultos que hayan firmado voluntariamente el consentimiento informado antes de la primera intervención del estudio.
- Sujetos menores cuyo representante/tutor legal haya firmado voluntariamente el consentimiento informado antes de la primera intervención del estudio.
- Para los menores de edad (de 12 a 17 años), además del consentimiento firmado por el tutor legal, se obtendrá el asentimiento del menor.
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa al momento de la inclusión y deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (diafragmas más espermicida o condón masculino más espermicida, anticonceptivo oral combinado con un segundo método de implante anticonceptivo, anticonceptivo inyectable, dispositivo intrauterino permanente , abstinencia sexual o pareja con vasectomía) mientras participaba en el estudio y 30 días después de la última visita.
- Presencia de un donante haploidéntico
Criterio de exclusión:
- Pacientes con antecedentes de mala adherencia al tratamiento
Pacientes que luego de una evaluación psicosocial son censurados como no aptos para el procedimiento:
- Situación socio-familiar que imposibilite la adecuada participación en el estudio.
- Pacientes con problemas emocionales o psicológicos secundarios a la enfermedad como TEPT, fobias, delirios, psicosis, que requieran asistencia de especialistas.
- Evaluación de la implicación de la familia en la salud del paciente.
- Incapacidad para comprender la información sobre el ensayo.
- Deterioro funcional orgánico severo (4) (hígado, riñón, respiratorio) según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v4).
- Deben considerarse las contraindicaciones, interacciones, precauciones de uso y reducciones de dosis indicadas en las respectivas fichas técnicas.
- Sujetos a los que se les han administrado otros fármacos en investigación dentro de los 90 días anteriores a la inclusión
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Células asesinas naturales (NK) + quimioterapia
A partir del día -6 se administrarán 60 mg/Kg de ciclofosfamida por vía intravenosa.
Día -5 a -1 fludarabina administrada por vía intravenosa a 25 mg/m2.
24-48 horas después de finalizar la quimioterapia, se inyectará la infusión de células NK (día 0).
El día 7 se administrará una segunda infusión de células NK.
La primera infusión consta de 5x10^7/kg de células NK CD3-CD56+ NK.
La segunda infusión de células NK incluirá hasta 5x10^8 células CD3-CD56+ si no se produce toxicidad relacionada con el tratamiento.
Se administrará IL-2 subcutánea (1x10^6 UI/m2) tres veces por semana durante dos semanas después de la primera infusión de NK.
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60 mg/kg por vía intravenosa el día -6
25 mg/m2 iv diariamente en el día -5 a -1
1x10^6 UI/m2 tres veces por semana durante dos semanas desde la primera infusión de NK (día 0)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa libre de recaída después de la infusión de células NK haploidénticas alogénicas
Periodo de tiempo: Tasa libre de recaídas a 1 mes
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Tasa libre de recaída según las guías clínicas.
Se evaluará un aspirado de hueso estrecho un mes después de la infusión de células NK para criterios citomorfológicos y enfermedad de residuos mínimos (citometría o PCR en tiempo real).
Recaída definida como presencia de médula ósea de blastos mieloides con los mismos marcadores de diagnóstico, nuevos o mixtos.
Del análisis citológico el 25% de enfermedad blástica o de mínimo residuo por citometría (0,01%) y/o nivel molecular (0,0001%) se presentan al diagnóstico con o sin alteraciones citogenéticas.
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Tasa libre de recaídas a 1 mes
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Tasa libre de recaída después de la infusión de células NK haploidénticas alogénicas
Periodo de tiempo: Tasa libre de recaídas al año
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Tasa libre de recaída según las guías clínicas.
Se evaluará un aspirado de hueso estrecho un mes después de la infusión de células NK y al menos una vez al año durante los tres años de seguimiento para determinar los criterios citomorfológicos y la enfermedad de residuos mínimos (citometría o PCR en tiempo real).
Recaída definida como presencia de médula ósea de blastos mieloides con los mismos marcadores de diagnóstico, nuevos o mixtos.
Del análisis citológico el 25% de enfermedad blástica o de mínimo residuo por citometría (0,01%) y/o nivel molecular (0,0001%) se presentan al diagnóstico con o sin alteraciones citogenéticas.
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Tasa libre de recaídas al año
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Tasa libre de recaída después de la infusión de células NK haploidénticas alogénicas
Periodo de tiempo: Tasa libre de recaídas a los dos años
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Tasa libre de recaída según las guías clínicas.
Se evaluará un aspirado de hueso estrecho un mes después de la infusión de células NK y al menos una vez al año durante los tres años de seguimiento para determinar los criterios citomorfológicos y la enfermedad de residuos mínimos (citometría o PCR en tiempo real).
Recaída definida como presencia de médula ósea de blastos mieloides con los mismos marcadores de diagnóstico, nuevos o mixtos.
Del análisis citológico el 25% de enfermedad blástica o de mínimo residuo por citometría (0,01%) y/o nivel molecular (0,0001%) se presentan al diagnóstico con o sin alteraciones citogenéticas.
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Tasa libre de recaídas a los dos años
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Tasa libre de recaída después de la infusión de células NK haploidénticas alogénicas
Periodo de tiempo: Tasa libre de recaídas a los tres años
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Tasa libre de recaída según las guías clínicas.
Se evaluará un aspirado de hueso estrecho un mes después de la infusión de células NK y al menos una vez al año durante los tres años de seguimiento para determinar los criterios citomorfológicos y la enfermedad de residuos mínimos (citometría o PCR en tiempo real).
Recaída definida como presencia de médula ósea de blastos mieloides con los mismos marcadores de diagnóstico, nuevos o mixtos.
Del análisis citológico el 25% de enfermedad blástica o de mínimo residuo por citometría (0,01%) y/o nivel molecular (0,0001%) se presentan al diagnóstico con o sin alteraciones citogenéticas.
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Tasa libre de recaídas a los tres años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Eventos adversos de especial interés: problemas de administración, infecciones, reacciones inmunológicas/alérgicas/tóxicas e interacciones farmacológicas concomitantes.
Periodo de tiempo: tres años
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Todos los eventos adversos (EA) serán monitoreados.
EA de especial interés: problemas de administración, infecciones, reacciones inmunológicas/alérgicas/tóxicas e interacciones medicamentosas concomitantes.
Los EA se clasificarán de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC) v4.0 o la clasificación MedDRA (leve, moderado, grave o potencialmente mortal).
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tres años
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Evaluación del fenotipo del donante por SS-PCR
Periodo de tiempo: Tres años
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El fenotipo HLA del donante se determinará mediante SS-PCR.
El objetivo es identificar el desajuste del ligando KIR entre el donante y el receptor para lograr una mejor respuesta.
Idealmente, elegiremos un par de donantes receptores con desajuste de ligando KIR (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341478).
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Tres años
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Evaluación del fenotipo HLA del paciente por SS-PCR
Periodo de tiempo: Tres años
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El fenotipo HLA del paciente se determinará mediante SS-PCR.
El objetivo es identificar el desajuste del ligando KIR entre el donante y el receptor para lograr una mejor respuesta.
Idealmente, elegiremos un par de donantes receptores con desajuste de ligando KIR (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341478).
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Tres años
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Evaluación del haplotipo KIR del donante por PCR
Periodo de tiempo: Tres años
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El objetivo es identificar KIR activadores y haplotipo B (cen B), mediante PCR.
Idealmente elegiremos donantes de haplotipo B (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20581313)
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Tres años
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Análisis del quimerismo hematopoyético tras la infusión de NK por PCR o citometría de flujo
Periodo de tiempo: Tres años
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Quimerismo después de la infusión de células NK por PCR o citometría de flujo: para correlacionar con la supervivencia y expansión de NK y con el resultado clínico (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26772158).
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Tres años
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Expresión de ligandos de los receptores activadores (MICA, MICB y ULBPs) o inhibidores (HLA-1) de las células NK
Periodo de tiempo: Tres años
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La expresión de ligandos de los receptores activadores (MICA, MICB y ULBPs) o inhibidores (HLA-1) de las células NK se determinará mediante citometría de flujo multiparamétrica con el fin de determinar las principales variables para predecir la eficacia y seguridad del tratamiento.
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Tres años
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Actividad citotóxica de NK
Periodo de tiempo: Tres años
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La actividad citotóxica de NK alogénica in vitro contra el blastocito leucémico se realizará mediante fluorescencia Eur-TDA en tiempo real (Blomberg et al.
J Immunol Methods 1986).
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Tres años
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Investigadores
- Silla de estudio: Antonio Pérez Martínez, MD, PhD., aperezmartinez@salud.madrid.org
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Blomberg K, Granberg C, Hemmila I, Lovgren T. Europium-labelled target cells in an assay of natural killer cell activity. II. A novel non-radioactive method based on time-resolved fluorescence. significance and specificity of the method. J Immunol Methods. 1986 Aug 21;92(1):117-23. doi: 10.1016/0022-1759(86)90511-9.
- Gomez Garcia LM, Escudero A, Mestre C, Fuster Soler JL, Martinez AP, Vagace Valero JM, Vela M, Ruz B, Navarro A, Fernandez L, Fernandez A, Leivas A, Martinez-Lopez J, Ferreras C, De Paz R, Blanquer M, Galan V, Gonzalez B, Corral D, Sisinni L, Mirones I, Balas A, Vicario JL, Valle P, Borobia AM, Perez-Martinez A. Phase 2 Clinical Trial of Infusing Haploidentical K562-mb15-41BBL-Activated and Expanded Natural Killer Cells as Consolidation Therapy for Pediatric Acute Myeloblastic Leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021 May;21(5):328-337.e1. doi: 10.1016/j.clml.2021.01.013. Epub 2021 Jan 25.
- Munoz Builes M, Vela Cuenca M, Fuster Soler JL, Astigarraga I, Pascual Martinez A, Vagace Valero JM, Tong HY, Valentin Quiroga J, Fernandez Casanova L, Escudero Lopez A, Sisinni L, Blanquer M, Mirones Aguilar I, Gonzalez Martinez B, Borobia AM, Perez-Martinez A. Study protocol for a phase II, multicentre, prospective, non-randomised clinical trial to assess the safety and efficacy of infusing allogeneic activated and expanded natural killer cells as consolidation therapy for paediatric acute myeloblastic leukaemia. BMJ Open. 2020 Jan 8;10(1):e029642. doi: 10.1136/bmjopen-2019-029642.
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de mayo de 2016
Finalización primaria (Actual)
1 de agosto de 2020
Finalización del estudio (Actual)
1 de agosto de 2020
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
4 de abril de 2016
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
3 de mayo de 2016
Publicado por primera vez (Estimar)
5 de mayo de 2016
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
5 de octubre de 2020
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
1 de octubre de 2020
Última verificación
1 de septiembre de 2020
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
Otros números de identificación del estudio
- NKCell_LMA_2015
- 2015-001901-15 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
No
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