소아/청소년의 급성 골수성 백혈병의 통합 요법으로서의 NK 세포
2020년 10월 1일 업데이트: Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz
소아 및 청소년의 급성 골수성 백혈병의 통합 치료로서 NK 세포 주입
이 연구의 주요 목표는 세포학적 관해가 있는 소아 환자에서 급성 골수성 백혈병의 통합 요법으로 자연 살해(NK) 세포 접종의 항재발 예방 활성을 평가하는 것입니다. 포함된 환자는 재발 위험이 중간 정도이며 동종이계 조혈 줄기 세포 이식에 대한 적응증이 없습니다.
표준 유도 및 공고화 화학요법 치료 후, 환자는 최소한의 잔류 질병을 죽이고 NK 세포 거부반응을 예방하기 위해 플루다라빈을 5일 동안 받게 됩니다. 2개의 다른 NK 세포 주입이 1주 이내에 수행됩니다(0일 및 7일). 인터루킨 2(IL-2)는 NK 세포의 세포독성 활성을 증가시키기 위해 투여될 것이다.
연구 개요
상세 설명
가설:
NK 세포는 암세포에 대한 자연 방어입니다. 따라서 관련 기증자로부터 적합한 NK 세포를 보충하면 급성 골수성 백혈병 환자에서 잔류 화학 요법 내성 세포를 제거할 가능성이 높아질 수 있습니다.
설명:
NK 세포는 환자의 유전자 코드와 부분적으로 일치하는 HLA라고 하는 특정 유전자 코드를 혈액에 가지고 있는 호환 가능한 가족 구성원으로부터 기증되어 잠재적인 거부 반응을 줄입니다. Interleukin-2는 NK 세포 치료 시 효과를 향상시키기 위해 병용 투여됩니다.
방법론:
첫 NK 세포 주입을 받는 날을 0일이라고 합니다. 그 전날을 마이너스 일(-D)이라고 합니다. 반대로 NK 세포 주입 후의 일자를 플러스일(+D)이라고 합니다.
연구 관리
- 급성 골수성 백혈병(AML)에 대한 표준 화학요법 치료 및 혈액학적 정상 수준의 회복 후, 환자는 60mg/kg의 시클로포스파마이드(-6일)와 화학요법제인 플루다라빈 25mg/m2를 매일 5회 정맥 주사(일 - 5, -4, -3, -2, -1).
- 0일은 플루다라빈 치료 완료 후 24시간에서 48시간 사이에 결정됩니다. NK 세포는 2회(0일 및 7일) 정맥내 투여될 것이다. NK 세포의 첫 번째 용량(0일)에는 면역 표현형 NK(CD3-CD56+)가 있는 최대 5x10^7 세포/kg이 포함됩니다. 첫 번째 NK 주입 후 치료와 관련된 독성이 없는 경우 두 번째 용량은 더 높을 수 있습니다(최대 5x10^8 cells/kg). 어떤 경우에도 면역 표현형 T(CD56-CD3+)를 가진 1x10^6 세포/kg 이하가 투여됩니다.
- 0일부터 IL-2 1x10^6 UI/m2 피하주사를 2주 동안 주 3회 투여한다.
연구 방문
치료 전후에 골수 흡인물을 분석하여 NK 주사 후 적어도 1개월 후에 최소 잔류 질환(세포학, 세포 계측법 및/또는 분자 연구)을 평가합니다. 객관적인 응답률은 최소 연 1회 재평가됩니다.
치료 시작 전:
- 생일, 성별 및 개인 병력이 기록됩니다.
- 활력 징후(체온, 심박수 및 호흡수 등) 측정을 포함한 신체 검사
- 혈액 및 소변 검사
- 기저 질환을 평가하기 위한 골수 흡인
방문할 때마다
- 신체 검사 및 활력 징후가 기록됩니다.
- 부작용 양식
- 기타 병용 약물
NK 처리 후
- +30, +60, +90, +180, +270, +360, +480, +600, +720, +900, +1080일에 혈액 및 소변 검사와 Lansky/karnofsky가 포함된 11번의 방문입니다. 규모.
- 추가로 +30일, +360일, +720일 및 +1080일에 재발을 평가하기 위해 골수 흡인물을 수행할 것입니다.
연구 기간:
최대 35명의 AML 환자가 32개월의 모집 기간 동안 연구에 포함되며 환자 추적은 36개월이 됩니다. 최대 연구 기간은 6년입니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
7
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Badajoz, 스페인, 06010
- Hospital Materno Infantil de Badajoz
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Madrid, 스페인, 28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid, 스페인, 28046
- Hospital Universitario La Paz
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Murcia, 스페인, 30120
- Hospital de la Arrixaca
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Málaga, 스페인, 29011
- Hospital Materno-Infantil de Malaga
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Vizcaya
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Barakaldo, Vizcaya, 스페인, 48903
- Hospital Universitario De Cruces
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
21년 이하 (어린이, 성인)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 유도 및 강화 화학요법 단계를 완료하고 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)에 대한 기준이 없는 첫 번째 세포학적 관해에서 AML로 진단된 0~21세의 환자, 즉 기증자 HLA가 없는 유도에 잘 반응한 환자 고위험 세포유전학적 이상이 없습니다.
- Karnofsky 또는 Lansky 성능 척도(PS) > 60%
- National Cancer Institute(NCI CTCAE v4)의 기준에 따른 경도-중등도(<4) 장기 기능 장애(간, 신장, 호흡기).
- 좌심실 박출률 > 39%
- 첫 번째 연구 개입 전에 사전 동의에 자발적으로 서명한 성인 피험자.
- 1차 연구 개입 전에 사전 동의서에 자발적으로 서명한 대리인/법정 보호자가 있는 미성년자.
- 성년 미성년자(12~17세)의 경우 법정대리인의 동의서 외에 아동의 동의를 받습니다.
- 가임 여성은 포함 시점에 임신 검사 결과가 음성이어야 하며 매우 효과적인 피임 방법(격막 + 살정제 또는 남성 콘돔 + 살정제, 복합 경구 피임약과 두 번째 피임 이식 방법, 주사 가능한 피임약, 영구 자궁 내 장치) 사용에 동의해야 합니다. , 성적 금욕 또는 정관 수술 파트너) 연구에 참여하는 동안 및 마지막 방문 후 30일.
- 일배체 기증자의 존재
제외 기준:
- 치료 순응도가 좋지 않은 병력이 있는 환자
심리사회적 평가 후 절차에 부적합한 것으로 검열된 환자:
- 연구에 대한 적절한 참여를 방해하는 사회-익숙한 상황.
- PTSD, 공포증, 망상, 정신병과 같은 질병에 이차적인 정서적 또는 심리적 문제가 있어 전문가의 도움이 필요한 환자.
- 환자의 건강에 대한 가족의 참여 평가.
- 시험에 대한 정보를 이해할 수 없음.
- 국립 암 연구소(NCI CTCAE v4)의 기준에 따른 중증(4) 장기 기능 장애(간, 신장, 호흡기).
- 각각의 데이터 시트에 표시된 금기 사항, 상호 작용, 사용 주의 사항 및 복용량 감소로 간주해야 합니다.
- 포함 전 90일 이내에 다른 연구용 약물을 투여받은 피험자
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 자연 살해(NK) 세포 + 화학 요법
-6일째부터 60mg/Kg의 시클로포스파마이드를 정맥으로 투여합니다.
-5일 내지 -1일 플루다라빈 25mg/m2로 정맥 투여.
화학 요법 완료 후 24-48시간 후에 NK 세포 주입을 주입합니다(0일).
7일째에 두 번째 NK 세포 주입이 시행됩니다.
첫 번째 주입은 5x10^7/kg NK CD3-CD56+ NK 세포로 구성됩니다.
두 번째 NK 세포 주입은 치료 관련 독성이 발생하지 않은 경우 최대 5x10^8 CD3-CD56+ 세포를 포함합니다.
첫 NK 주입 후 피하 IL-2(1x10^6 UI/m2)를 주 3회, 2주간 투여한다.
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-6일에 정맥으로 60mg/kg
-5~-1일에 매일 25mg/m2 정맥주사
1x10^6 UI/m2 첫 번째 NK 주입(0일)부터 2주 동안 주 3회
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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동종 일배체 NK 세포 주입 후 무재발율
기간: 1개월 후 재발 없는 비율
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임상 지침에 따른 무재발률.
NK 세포 주입 1개월 후 뼈가 좁은 흡인물은 세포 형태학적 기준 및 최소 잔류 질환(세포 계측법 또는 실시간 PCR)에 대해 평가됩니다.
재발은 동일한 진단 마커, 새로운 마커 또는 혼합된 골수 모세포 골수의 존재로 정의됩니다.
세포학적 분석에서 세포계산법(0,01%) 및/또는 분자 수준(0,0001%)에 의한 모세포 또는 최소 잔류 질환의 25%는 세포유전학적 변경이 있거나 없는 진단 시 존재합니다.
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1개월 후 재발 없는 비율
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동종 일배체 NK 세포 주입 후 무재발율
기간: 1년차 무재발률
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임상 지침에 따른 무재발률.
NK 세포 주입 1개월 후 및 3년 추적 기간 동안 최소 1년에 1회 뼈 협소한 흡인은 세포 형태학적 기준 및 최소 잔류 질환(세포 계측법 또는 실시간 PCR)에 대해 평가됩니다.
재발은 동일한 진단 마커, 새로운 마커 또는 혼합된 골수 모세포 골수의 존재로 정의됩니다.
세포학적 분석에서 세포계산법(0,01%) 및/또는 분자 수준(0,0001%)에 의한 모세포 또는 최소 잔류 질환의 25%는 세포유전학적 변경이 있거나 없는 진단 시 존재합니다.
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1년차 무재발률
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동종 일배체 NK 세포 주입 후 무재발율
기간: 2년차 무재발률
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임상 지침에 따른 무재발률.
NK 세포 주입 1개월 후 및 3년 추적 기간 동안 최소 1년에 1회 뼈 협소한 흡인은 세포 형태학적 기준 및 최소 잔류 질환(세포 계측법 또는 실시간 PCR)에 대해 평가됩니다.
재발은 동일한 진단 마커, 새로운 마커 또는 혼합된 골수 모세포 골수의 존재로 정의됩니다.
세포학적 분석에서 세포계산법(0,01%) 및/또는 분자 수준(0,0001%)에 의한 모세포 또는 최소 잔류 질환의 25%는 세포유전학적 변경이 있거나 없는 진단 시 존재합니다.
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2년차 무재발률
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동종 일배체 NK 세포 주입 후 무재발율
기간: 3년차 무재발률
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임상 지침에 따른 무재발률.
NK 세포 주입 1개월 후 및 3년 추적 기간 동안 최소 1년에 1회 뼈 협소한 흡인은 세포 형태학적 기준 및 최소 잔류 질환(세포 계측법 또는 실시간 PCR)에 대해 평가됩니다.
재발은 동일한 진단 마커, 새로운 마커 또는 혼합된 골수 모세포 골수의 존재로 정의됩니다.
세포학적 분석에서 세포계산법(0,01%) 및/또는 분자 수준(0,0001%)에 의한 모세포 또는 최소 잔류 질환의 25%는 세포유전학적 변경이 있거나 없는 진단 시 존재합니다.
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3년차 무재발률
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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특별한 관심이 있는 부작용: 투여 문제, 감염, 면역학적/알레르기성/독성 반응 및 수반되는 약물 상호작용.
기간: 삼 년
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모든 부작용(AE)을 모니터링합니다.
특별한 관심의 AE: 투여 문제, 감염, 면역학적/알레르기성/독성 반응 및 수반되는 약물 상호작용.
AE는 NCI-CTC(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event) v4.0 기준 또는 MedDRA 분류(경증, 중등도, 중증 또는 생명 위협)에 따라 분류될 것입니다.
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삼 년
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SS-PCR에 의한 기증자 표현형 평가
기간: 삼 년
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기증자 HLA 표현형은 SS-PCR에 의해 결정됩니다.
목표는 기증자와 수용자 사이의 KIR 리간드 불일치를 식별하여 더 나은 반응을 달성하는 것입니다.
이상적으로 우리는 KIR 리간드 불일치 수신자 기증자 쌍(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341478)을 선택할 것입니다.
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삼 년
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SS-PCR에 의한 환자 HLA 표현형 평가
기간: 삼 년
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환자 HLA 표현형은 SS-PCR에 의해 결정됩니다.
목표는 기증자와 수용자 사이의 KIR 리간드 불일치를 식별하여 더 나은 반응을 달성하는 것입니다.
이상적으로 우리는 KIR 리간드 불일치 수신자 기증자 쌍(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341478)을 선택할 것입니다.
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삼 년
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PCR에 의한 공여자 KIR 일배체형의 평가
기간: 삼 년
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목표는 PCR에 의해 활성화 KIR 및 B 일배체형(cen B)을 식별하는 것입니다.
이상적으로는 B 일배체형 기증자를 선택할 것입니다(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20581313).
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삼 년
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PCR 또는 유세포 분석법에 의한 NK 주입 후 조혈 키메라 현상 분석
기간: 삼 년
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PCR 또는 유동 세포측정법에 의한 NK 세포 주입 후 키메라증: NK 생존 및 확장 및 임상 결과와의 상관관계(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26772158).
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삼 년
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NK 세포의 활성(MICA, MICB 및 ULBP) 또는 억제(HLA-1) 수용체의 리간드 발현
기간: 삼 년
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NK 세포의 활성(MICA, MICB 및 ULBPs) 또는 억제(HLA-1) 수용체의 리간드 발현은 치료 효과 및 안전성을 예측하기 위한 주요 변수를 결정하기 위해 다중 매개변수 유세포 분석법으로 결정됩니다.
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삼 년
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NK 세포독성 활성
기간: 삼 년
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백혈병 모세포에 대한 시험관내 동종이계 NK 세포독성 활성은 실시간 Eur-TDA 형광에 의해 수행될 것이다(Blomberg et al.
J Immunol 방법 1986).
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삼 년
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
수사관
- 연구 의자: Antonio Pérez Martínez, MD, PhD., aperezmartinez@salud.madrid.org
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Blomberg K, Granberg C, Hemmila I, Lovgren T. Europium-labelled target cells in an assay of natural killer cell activity. II. A novel non-radioactive method based on time-resolved fluorescence. significance and specificity of the method. J Immunol Methods. 1986 Aug 21;92(1):117-23. doi: 10.1016/0022-1759(86)90511-9.
- Gomez Garcia LM, Escudero A, Mestre C, Fuster Soler JL, Martinez AP, Vagace Valero JM, Vela M, Ruz B, Navarro A, Fernandez L, Fernandez A, Leivas A, Martinez-Lopez J, Ferreras C, De Paz R, Blanquer M, Galan V, Gonzalez B, Corral D, Sisinni L, Mirones I, Balas A, Vicario JL, Valle P, Borobia AM, Perez-Martinez A. Phase 2 Clinical Trial of Infusing Haploidentical K562-mb15-41BBL-Activated and Expanded Natural Killer Cells as Consolidation Therapy for Pediatric Acute Myeloblastic Leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021 May;21(5):328-337.e1. doi: 10.1016/j.clml.2021.01.013. Epub 2021 Jan 25.
- Munoz Builes M, Vela Cuenca M, Fuster Soler JL, Astigarraga I, Pascual Martinez A, Vagace Valero JM, Tong HY, Valentin Quiroga J, Fernandez Casanova L, Escudero Lopez A, Sisinni L, Blanquer M, Mirones Aguilar I, Gonzalez Martinez B, Borobia AM, Perez-Martinez A. Study protocol for a phase II, multicentre, prospective, non-randomised clinical trial to assess the safety and efficacy of infusing allogeneic activated and expanded natural killer cells as consolidation therapy for paediatric acute myeloblastic leukaemia. BMJ Open. 2020 Jan 8;10(1):e029642. doi: 10.1136/bmjopen-2019-029642.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작
2016년 5월 1일
기본 완료 (실제)
2020년 8월 1일
연구 완료 (실제)
2020년 8월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2016년 4월 4일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2016년 5월 3일
처음 게시됨 (추정)
2016년 5월 5일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2020년 10월 5일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2020년 10월 1일
마지막으로 확인됨
2020년 9월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NKCell_LMA_2015
- 2015-001901-15 (EudraCT 번호)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
아니
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