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NK-Zellen als Konsolidierungstherapie der akuten myeloischen Leukämie bei Kindern/Jugendlichen

1. Oktober 2020 aktualisiert von: Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz

NK-Zellen-Infusion als Konsolidierungsbehandlung der akuten myeloischen Leukämie bei Kindern und Jugendlichen

Das Hauptziel dieser Studie ist es, die Anti-Rezidiv-prophylaktische Aktivität der Inokulation von natürlichen Killerzellen (NK) als Konsolidierungstherapie der akuten myeloischen Leukämie bei pädiatrischen Patienten mit zytologischer Remission zu bewerten. Die eingeschlossenen Patienten haben ein mittleres Rückfallrisiko und keine Indikation für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.

Nach der standardmäßigen Induktions- und Konsolidierungschemotherapiebehandlung erhalten die Patienten fünf Tage lang Fludarabin, um zu versuchen, jede minimale Resterkrankung abzutöten und eine Abstoßung der NK-Zellen zu verhindern. Innerhalb einer Woche (Tag 0 und 7) werden zwei verschiedene NK-Zellen-Infusionen durchgeführt. Interleukin 2 (IL-2) wird verabreicht, um die zytotoxische Aktivität von NK-Zellen zu erhöhen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hypothese:

NK-Zellen sind die natürliche Abwehr gegen Krebszellen. Daher könnte die Ergänzung kompatibler NK-Zellen von einem verwandten Spender die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie alle verbleibenden Chemotherapie-resistenten Zellen eliminiert werden.

Beschreibung:

NK-Zellen werden von einem kompatiblen Familienmitglied gespendet, das einen bestimmten genetischen Code namens HLA im Blut hat, der teilweise mit dem genetischen Code des Patienten übereinstimmt, wodurch eine mögliche Abstoßung reduziert wird. Interleukin-2 wird während der NK-Zellbehandlung gleichzeitig verabreicht, um die Wirksamkeit zu verbessern.

Methodik:

Der Tag, an dem der Patient die erste NK-Zellen-Infusion erhält, wird Tag 0 genannt. Die Tage davor werden Minus-Tage (-D) genannt. Umgekehrt werden die Tage nach der NK-Zell-Infusion als Plus-Tage (+D) bezeichnet.

Studienverwaltung

  • Nach einer Standard-Chemotherapie gegen akute myeloische Leukämie (AML) und Wiederherstellung normaler hämatologischer Werte erhalten die Patienten 60 mg/kg Cyclophosphamid (Tag -6) und fünf tägliche intravenöse Zyklen mit 25 mg/m2 des Chemotherapeutikums Fludarabin jeden Tag (Tag - 5, -4, -3, -2, -1).
  • Tag 0 wird zwischen 24 und 48 Stunden nach Abschluss der Fludarabin-Behandlung festgelegt. NK-Zellen werden zweimal (Tag 0 und Tag 7) intravenös verabreicht. Die erste Dosis NK-Zellen (Tag 0) enthält bis zu 5 x 10^7 Zellen/kg mit dem Immunphänotyp NK (CD3-CD56+). Die zweite Dosis kann höher sein (bis zu 5x10^8 Zellen/kg), falls nach der ersten NK-Injektion keine behandlungsbedingte Toxizität auftritt. In jedem Fall werden nicht mehr als 1x10^6 Zellen/kg mit einem Immunphänotyp T (CD56-CD3+) verabreicht.
  • Ab Tag 0 wird IL-2 1x10^6 UI/m2 subkutan dreimal wöchentlich während zwei Wochen verabreicht.

Studienbesuche

Vor und nach der Behandlung wird mindestens einen Monat nach der NK-Injektion ein Knochenmarksaspirat analysiert, um eine Minimalresiduenerkrankung (Zytologie, Zytometrie und/oder molekulare Studien) zu beurteilen. Die objektive Rücklaufquote wird mindestens einmal jährlich neu bewertet.

Vor Behandlungsbeginn:

  • Geburtstag, Geschlecht und persönliche Krankengeschichte werden erfasst
  • körperliche Untersuchung, inkl. Messung der Vitalzeichen (Temperatur, Herz- und Atemfrequenz, etc…)
  • Blut- und Urintest
  • Knochenmarkpunktion zur Beurteilung der Grunderkrankung

Bei jedem Besuch

  • Körperliche Untersuchung und Vitalfunktionen werden aufgezeichnet
  • Formular für unerwünschte Ereignisse
  • Andere Begleitmedikamente

Nach NK-Behandlung

  • Es werden 11 Besuche an den Tagen +30, +60, +90, +180, +270, +360, +480, +600, +720, +900, +1080 sein, die einen Blut- und Urintest und Lansky/Karnofsky beinhalteten Skala.
  • Zusätzlich wird an den Tagen +30, +360, +720 und +1080 eine Knochenmarkpunktion durchgeführt, um einen Rückfall zu beurteilen.

Dauer des Studiums:

Bis zu 35 AML-Patienten werden während einer Rekrutierungsperiode von 32 Monaten mit einer Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten in die Studie aufgenommen. Die maximale Studiendauer beträgt sechs Jahre.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

7

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Spanien
      • Badajoz, Spanien, 06010
        • Hospital Materno Infantil de Badajoz
      • Madrid, Spanien, 28041
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
      • Madrid, Spanien, 28046
        • Hospital Universitario La Paz
      • Murcia, Spanien, 30120
        • Hospital de la Arrixaca
      • Málaga, Spanien, 29011
        • Hospital Materno-Infantil de Malaga
    • Vizcaya
      • Barakaldo, Vizcaya, Spanien, 48903
        • Hospital Universitario de Cruces

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 21 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Patienten im Alter zwischen 0 und 21 Jahren mit diagnostizierter AML in erster zytologischer Remission, die die Induktions- und Konsolidierungsphase der Chemotherapie abgeschlossen haben und keine Kriterien für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) haben, d und keine zytogenetischen Anomalien mit hohem Risiko aufweisen.
  2. Karnofsky- oder Lansky-Leistungsskala (PS) > 60 %
  3. Leicht-mäßige (<4) Organfunktionsstörung (Leber, Niere, Atemwege) gemäß den Kriterien des National Cancer Institute (NCI CTCAE v4).
  4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 39 %
  5. Erwachsene Probanden, die vor der ersten Studienintervention freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben.
  6. Minderjährige Probanden, deren Vertreter/Erziehungsberechtigte vor dem ersten Studieneingriff freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben.
  7. Bei volljährigen Minderjährigen (12 bis 17 Jahre) wird neben der vom Erziehungsberechtigten unterschriebenen Einwilligung auch die Einwilligung des Kindes eingeholt.
  8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme einen negativen Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (Zwerchfell plus Spermizid oder Kondom für Männer plus Spermizid, kombiniertes orales Kontrazeptivum mit einer zweiten Methode des Verhütungsimplantats, injizierbares Kontrazeptivum, dauerhaftes Intrauterinpessar , sexuelle Abstinenz oder Partner mit Vasektomie) während der Teilnahme an der Studie und 30 Tage nach dem letzten Besuch.
  9. Vorhandensein eines haploidentischen Spenders

Ausschlusskriterien:

  1. Patienten mit einer Vorgeschichte von schlechter Therapietreue

  2. Patienten, die nach einer psychosozialen Begutachtung als verfahrensuntauglich zensiert werden:

    • Sozialfamiliäre Situation, die eine ordnungsgemäße Teilnahme an der Studie ausschließt.
    • Patienten mit emotionalen oder psychischen Problemen als Folge der Krankheit wie PTSD, Phobien, Wahnvorstellungen, Psychosen, die Hilfe durch Spezialisten benötigen.
    • Bewertung der Beteiligung der Familie an der Gesundheit des Patienten.
    • Unfähigkeit, die Informationen über die Studie zu verstehen.
  3. Schwere (4) Beeinträchtigung der Organfunktion (Leber, Niere, Atemwege) gemäß den Kriterien des National Cancer Institute (NCI CTCAE v4).
  4. Sie sollten als Kontraindikationen, Wechselwirkungen, Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Dosisreduktionen betrachtet werden, die in den jeweiligen Datenblättern angegeben sind.
  5. Probanden, denen innerhalb von 90 Tagen vor der Aufnahme andere Prüfpräparate verabreicht wurden

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Natürliche Killerzellen (NK) + Chemotherapie
Beginnend am Tag -6 werden 60 mg/kg Cyclophosphamid über die Vene verabreicht. Tag -5 bis -1 Fludarabin, verabreicht über eine Vene mit 25 mg/m2. 24-48 Stunden nach Abschluss der Chemotherapie wird die NK-Zell-Infusion injiziert (Tag 0). An Tag 7 wird eine zweite NK-Zell-Infusion verabreicht. Die erste Infusion besteht aus 5x10^7/kg NK CD3-CD56+ NK-Zellen. Die zweite NK-Zellen-Infusion umfasst bis zu 5 x 10^8 CD3-CD56+-Zellen, wenn keine behandlungsbedingte Toxizität aufgetreten ist. Subkutanes IL-2 (1x10^6 UI/m2) dreimal wöchentlich für zwei Wochen wird nach der ersten NK-Infusion verabreicht.
Arzneimittel: Cyclophosphamid
60 mg/kg durch Vene am Tag -6
Arzneimittel: Fludarabin
25 mg/m2 iv täglich an Tag -5 bis -1
Verfahren: NK-Zell-Infusion
  • Erste allogene haploidentische NK-Zelle iv. Infusion: 5x10e7/kg, NK CD3-CD56+ Immunphänotyp, 24-48h nach Chemotherapie
  • Zweite allogene haploidentische NK-Zelle iv. Infusion: bis zu 5x10e8/kg, NK CD3-CD56+ Immunphänotyp, 7 Tage nach der ersten Infusion.
Arzneimittel: IL-2
1x10^6 UI/m2 dreimal wöchentlich für zwei Wochen ab der ersten NK-Infusion (Tag 0)
Andere Namen:
  • Proleukin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Rückfallfreie Rate nach allogener haploidentischer NK-Zell-Infusion
Zeitfenster: Rückfallfreie Rate nach 1 Monat
Rückfallfreie Rate gemäß den klinischen Leitlinien. Ein knochenenges Aspirat einen Monat nach der NK-Zell-Infusion wird auf zytomorphologische Kriterien und minimale Rückstandskrankheit (Zytometrie oder Echtzeit-PCR) untersucht. Rezidiv definiert als Vorhandensein von myeloidem Blastenmark mit denselben Diagnosemarkern, neuen oder gemischten. Aus der zytologischen Analyse ergaben sich 25 % der Blasten- oder Minimal-Residue-Erkrankungen gemäß Zytometrie (0,01 %) und/oder molekularer Ebene (0,0001 %) bei der Diagnose mit oder ohne zytogenetische Veränderungen.
Rückfallfreie Rate nach 1 Monat
Rückfallfreie Rate nach allogener haploidentischer NK-Zell-Infusion
Zeitfenster: Rückfallfreie Rate nach einem Jahr
Rückfallfreie Rate gemäß den klinischen Leitlinien. Eine knochenenge Aspirate einen Monat nach der NK-Zell-Infusion und mindestens einmal jährlich während der dreijährigen Nachbeobachtung wird auf zytomorphologische Kriterien und minimale Rückstandskrankheit (Zytometrie oder Echtzeit-PCR) untersucht. Rezidiv definiert als Vorhandensein von myeloidem Blastenmark mit denselben Diagnosemarkern, neuen oder gemischten. Aus der zytologischen Analyse ergaben sich 25 % der Blasten- oder Minimal-Residue-Erkrankungen gemäß Zytometrie (0,01 %) und/oder molekularer Ebene (0,0001 %) bei der Diagnose mit oder ohne zytogenetische Veränderungen.
Rückfallfreie Rate nach einem Jahr
Rückfallfreie Rate nach allogener haploidentischer NK-Zell-Infusion
Zeitfenster: Rückfallfreie Rate nach zwei Jahren
Rückfallfreie Rate gemäß den klinischen Leitlinien. Eine knochenenge Aspirate einen Monat nach der NK-Zell-Infusion und mindestens einmal jährlich während der dreijährigen Nachbeobachtung wird auf zytomorphologische Kriterien und minimale Rückstandskrankheit (Zytometrie oder Echtzeit-PCR) untersucht. Rezidiv definiert als Vorhandensein von myeloidem Blastenmark mit denselben Diagnosemarkern, neuen oder gemischten. Aus der zytologischen Analyse ergaben sich 25 % der Blasten- oder Minimal-Residue-Erkrankungen gemäß Zytometrie (0,01 %) und/oder molekularer Ebene (0,0001 %) bei der Diagnose mit oder ohne zytogenetische Veränderungen.
Rückfallfreie Rate nach zwei Jahren
Rückfallfreie Rate nach allogener haploidentischer NK-Zell-Infusion
Zeitfenster: Rückfallfreie Rate nach drei Jahren
Rückfallfreie Rate gemäß den klinischen Leitlinien. Eine knochenenge Aspirate einen Monat nach der NK-Zell-Infusion und mindestens einmal jährlich während der dreijährigen Nachbeobachtung wird auf zytomorphologische Kriterien und minimale Rückstandskrankheit (Zytometrie oder Echtzeit-PCR) untersucht. Rezidiv definiert als Vorhandensein von myeloidem Blastenmark mit denselben Diagnosemarkern, neuen oder gemischten. Aus der zytologischen Analyse ergaben sich 25 % der Blasten- oder Minimal-Residue-Erkrankungen gemäß Zytometrie (0,01 %) und/oder molekularer Ebene (0,0001 %) bei der Diagnose mit oder ohne zytogenetische Veränderungen.
Rückfallfreie Rate nach drei Jahren

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Nebenwirkungen von besonderem Interesse: Verabreichungsprobleme, Infektionen, immunologische/allergische/toxische Reaktionen und gleichzeitige Arzneimittelwechselwirkungen.
Zeitfenster: 3 Jahre
Alle unerwünschten Ereignisse (AE) werden überwacht. UE von besonderem Interesse: Verabreichungsprobleme, Infektionen, immunologische/allergische/toxische Reaktionen und gleichzeitige Arzneimittelwechselwirkungen. AE wird gemäß den Kriterien des National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTC) v4.0 oder der MedDRA-Klassifikation (leicht, mäßig, schwer oder lebensbedrohlich) klassifiziert.
3 Jahre
Bewertung des Spender-Phänotyps durch SS-PCR
Zeitfenster: 3 Jahre
Der Spender-HLA-Phänotyp wird durch SS-PCR bestimmt. Ziel ist es, KIR-Liganden-Mismatch zwischen Spender und Empfänger zu identifizieren, um ein besseres Ansprechen zu erzielen. Idealerweise wählen wir ein KIR-Liganden-Mismatch-Empfänger-Donor-Paar (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341478).
3 Jahre
Bewertung des HLA-Phänotyps des Patienten durch SS-PCR
Zeitfenster: 3 Jahre
Der HLA-Phänotyp des Patienten wird durch SS-PCR bestimmt. Ziel ist es, KIR-Liganden-Mismatch zwischen Spender und Empfänger zu identifizieren, um ein besseres Ansprechen zu erzielen. Idealerweise wählen wir ein KIR-Liganden-Mismatch-Empfänger-Donor-Paar (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341478).
3 Jahre
Bewertung des Spender-KIR-Haplotyps durch PCR
Zeitfenster: 3 Jahre
Ziel ist es, aktivierende KIRs und den B-Haplotyp (cen B) durch PCR zu identifizieren. Idealerweise werden wir B-Haplotyp-Spender auswählen (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20581313)
3 Jahre
Analyse des hämatopoetischen Chimärismus nach NK-Infusion durch PCR oder Durchflusszytometrie
Zeitfenster: 3 Jahre
Chimärismus nach NK-Zell-Infusion durch PCR oder Durchflusszytometrie: um mit NK-Überleben und -Expansion und mit klinischem Ergebnis zu korrelieren (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26772158).
3 Jahre
Ligandenexpression der aktivierenden (MICA, MICB und ULBPs) oder inhibitorischen (HLA-1) Rezeptoren der NK-Zellen
Zeitfenster: 3 Jahre
Die Ligandenexpression der aktivierenden (MICA, MICB und ULBPs) oder inhibitorischen (HLA-1) Rezeptoren der NK-Zellen wird durch multiparametrische Durchflusszytometrie bestimmt, um die Hauptvariablen zur Vorhersage der Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung zu bestimmen.
3 Jahre
Zytotoxische Aktivität von NK
Zeitfenster: 3 Jahre
Die allogene zytotoxische In-vitro-Aktivität von NK gegen leukämische Blasten wird durch Echtzeit-Eur-TDA-Fluoreszenz durchgeführt (Blomberg et al. J Immunol Methods 1986).
3 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz

Mitarbeiter

Fundación Mutua Madrileña
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, Spain

Ermittler

  • Studienstuhl: Antonio Pérez Martínez, MD, PhD., aperezmartinez@salud.madrid.org

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. August 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. August 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. April 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

3. Mai 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

5. Mai 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

5. Oktober 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. Oktober 2020

Zuletzt verifiziert

1. September 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NKCell_LMA_2015
  • 2015-001901-15 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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