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Cellules NK comme thérapie de consolidation de la leucémie myéloïde aiguë chez les enfants/adolescents

1 octobre 2020 mis à jour par: Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz

Infusion de cellules NK comme traitement de consolidation de la leucémie myéloïde aiguë chez les enfants et les adolescents

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'activité prophylactique anti-rechute de l'inoculation de cellules Natural Killer (NK) comme thérapie de consolidation de la leucémie myéloïde aiguë chez les patients pédiatriques en rémission cytologique. Les patients inclus ont un risque intermédiaire de rechute et aucune indication de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

Après le traitement standard de chimiothérapie d'induction et de consolidation, les patients recevront cinq jours de fludarabine pour tenter de tuer toute maladie résiduelle minime et prévenir le rejet des cellules NK. Deux perfusions différentes de cellules NK seront réalisées en une semaine (jours 0 et 7). L'interleukine 2 (IL-2) sera administrée pour augmenter l'activité cytotoxique des cellules NK.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Hypothèse:

Les cellules NK sont la défense naturelle contre les cellules cancéreuses. Ainsi, la supplémentation en cellules NK compatibles d'un donneur apparenté pourrait augmenter la probabilité d'éliminer toute cellule résiduelle résistante à la chimiothérapie chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë.

Description:

Les cellules NK proviendront d'un membre de la famille compatible qui possède un certain code génétique dans le sang, appelé HLA, qui correspond en partie au code génétique du patient, réduisant ainsi tout rejet potentiel. L'interleukine-2 est co-administrée pendant le traitement des cellules NK pour améliorer l'efficacité.

Méthodologie:

Le jour où le patient reçoit la première perfusion de cellules NK est appelé jour 0. Les jours précédents sont appelés jours moins (-D). Inversement, les jours après la perfusion de cellules NK sont appelés jours positifs (+D).

Administration de l'étude

  • Après un traitement de chimiothérapie standard contre la leucémie myéloïde aiguë (LAM) et la restauration de taux hématologiques normaux, les patients recevront 60 mg/kg de cyclophosphamide (jour -6) et cinq cycles intraveineux quotidiens de 25 mg/m2 de fludarabine chimiothérapeutique chaque jour (jour - 5, -4, -3, -2, -1).
  • Le jour 0 sera réglé de 24h à 48h après la fin du traitement à la fludarabine. Les cellules NK seront administrées par voie intraveineuse deux fois (jour 0 et jour 7). La première dose de cellules NK (jour 0) contiendra jusqu'à 5x10^7 cellules/kg avec l'immunophénotype NK (CD3-CD56+). La deuxième dose pourrait être plus élevée (jusqu'à 5x10^8 cellules/kg) en cas d'absence de toxicité liée au traitement après la première injection de NK. Dans tous les cas, pas plus de 1x10^6 cellules/kg avec un immunophénotype T (CD56-CD3+) seront administrées.
  • A partir du jour 0, IL-2 1x10^6 UI/m2 sous-cutané sera administré trois fois par semaine pendant deux semaines.

Visites d'étude

Avant et après le traitement, un prélèvement de moelle osseuse sera analysé afin d'évaluer la maladie résiduelle minimale (cytologie, cytométrie et/ou études moléculaires) au moins un mois après l'injection de NK. le taux de réponse objectif sera réévalué au moins une fois par an.

Avant le début du traitement :

  • L'anniversaire, le sexe et les antécédents médicaux personnels seront enregistrés
  • examen physique, y compris la mesure des signes vitaux (température, rythme cardiaque et respiratoire, etc.)
  • Analyse de sang et d'urine
  • Ponction de moelle osseuse pour évaluer la maladie basale

A chaque visite

  • L'examen physique et les signes vitaux seront enregistrés
  • Formulaire d'événement indésirable
  • Autres médicaments concomitants

Après traitement NK

  • Ce sera 11 visites les jours +30, +60, +90, +180, +270, +360, +480, +600, +720, +900, +1080 qui comprenait un test sanguin et urinaire et Lansky/karnofsky escalader.
  • De plus, les jours +30, +360, +720 et +1080, une aspiration de moelle osseuse sera effectuée pour évaluer la rechute.

Durée de l'étude :

Jusqu'à 35 patients atteints de LAM seront inclus dans l'étude au cours d'une période de recrutement de 32 mois avec un suivi des patients de trente-six mois. La durée maximale de l'étude sera de six ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

7

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Espagne
      • Badajoz, Espagne, 06010
        • Hospital Materno Infantil de Badajoz
      • Madrid, Espagne, 28041
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
      • Madrid, Espagne, 28046
        • Hospital Universitario La Paz
      • Murcia, Espagne, 30120
        • Hospital de la Arrixaca
      • Málaga, Espagne, 29011
        • Hospital Materno-Infantil de Malaga
    • Vizcaya
      • Barakaldo, Vizcaya, Espagne, 48903
        • Hospital Universitario de Cruces

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 21 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Patients âgés de 0 à 21 ans, diagnostiqués avec une LAM en première rémission cytologique ayant terminé les phases de chimiothérapie d'induction et de consolidation et sans critères pour une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), c'est-à-dire des patients ayant bien répondu à l'induction sans donneur HLA identique parent et ne présentent pas d'anomalies cytogénétiques à haut risque.
  2. Échelle de performance de Karnofsky ou Lansky (EP) > 60 %
  3. Insuffisance fonctionnelle légère à modérée (<4) des organes (foie, rein, respiratoire) selon les critères du National Cancer Institute (NCI CTCAE v4).
  4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche> 39%
  5. Sujets adultes qui ont volontairement signé un consentement éclairé avant la première intervention de l'étude.
  6. Sujets mineurs dont le représentant / tuteur légal a volontairement signé un consentement éclairé avant la première intervention de l'étude.
  7. Pour les mineurs majeurs (12 à 17 ans), en plus du consentement signé par le tuteur légal, le consentement de l'enfant sera recueilli.
  8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif au moment de l'inclusion et doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces (diaphragmes plus spermicide ou préservatif masculin plus spermicide, contraceptif oral combiné avec une deuxième méthode d'implant contraceptif, contraceptif injectable, dispositif intra-utérin permanent , abstinence sexuelle ou partenaire avec vasectomie) pendant la participation à l'étude et 30 jours après la dernière visite.
  9. Présence d'un donneur haploidentique

Critère d'exclusion:

  1. Patients ayant des antécédents de mauvaise observance du traitement

  2. Les patients qui après une évaluation psycho-sociale sont censurés comme inaptes à la procédure :

    • Situation socio-familiale qui empêche une participation adéquate à l'étude.
    • Patients souffrant de problèmes émotionnels ou psychologiques secondaires à la maladie tels que le SSPT, les phobies, les délires, la psychose, nécessitant l'assistance de spécialistes.
    • Évaluation de l'implication de la famille dans la santé du patient.
    • Incapacité à comprendre les informations sur le procès.
  3. Insuffisance fonctionnelle sévère (4) des organes (foie, rein, respiratoire) selon les critères du National Cancer Institute (NCI CTCAE v4).
  4. Ils doivent être considérés comme des contre-indications, des interactions, des précautions d'emploi et des réductions de dose indiquées dans les fiches techniques respectives.
  5. Sujets ayant reçu d'autres médicaments expérimentaux dans les 90 jours précédant l'inclusion

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cellules tueuses naturelles (NK) + chimiothérapie
À partir du jour -6, 60 mg/kg de cyclophosphamide par voie intraveineuse seront administrés. Jour -5 à -1 fludarabine administrée par voie veineuse à 25 mg/m2. 24 à 48 heures après la fin de la chimiothérapie, une perfusion de cellules NK sera injectée (jour 0). Au jour 7, une deuxième perfusion de cellules NK sera administrée. La première perfusion consiste en 5x10^7/kg de cellules NK CD3-CD56+ NK. La deuxième perfusion de cellules NK comprendra jusqu'à 5x10^8 cellules CD3-CD56+ si aucune toxicité liée au traitement ne s'est produite. L'IL-2 sous-cutanée (1x10^6 UI/m2) trois fois par semaine pendant deux semaines sera administrée après la première perfusion de NK.
Médicament: cyclophosphamide
60 mg/kg par voie veineuse au jour -6
Médicament: Fludarabine
25 mg/m2 iv par jour du jour -5 au -1
Procédure: Perfusion de cellules NK
  • Première cellule NK haploidentique allogénique iv. perfusion : 5x10e7/kg, immunophénotype NK CD3-CD56+, 24-48h après chimiothérapie
  • Deuxième cellule NK haploidentique allogénique iv. perfusion : jusqu'à 5x10e8/kg, NK CD3-CD56+immunophénotype, 7 jours après la première perfusion.
Médicament: IL-2
1x10^6 UI/m2 trois fois par semaine pendant deux semaines à partir de la première perfusion de NK (jour 0)
Autres noms:
  • Proleukine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de récidive après infusion de cellules NK haploidentiques allogéniques
Délai: Taux sans rechute à 1 mois
Taux sans rechute selon les recommandations cliniques. Une aspiration étroite osseuse un mois après la perfusion de cellules NK sera évaluée pour les critères cytomorphologiques et la maladie résiduelle minimale (cytométrie ou PCR en temps réel). Rechute définie par la présence de moelle osseuse myéloïde blastique avec les mêmes marqueurs diagnostiques, nouveaux ou mixtes. D'après l'analyse cytologique, 25 % des maladies blastiques ou résiduelles minimales par cytométrie (0,01 %) et/ou au niveau moléculaire (0,0001 %) sont présentes au moment du diagnostic avec ou sans altérations cytogénétiques.
Taux sans rechute à 1 mois
Taux de récidive après infusion de cellules NK haploidentiques allogéniques
Délai: Taux sans récidive à un an
Taux sans rechute selon les recommandations cliniques. Une aspiration étroite osseuse un mois après la perfusion de cellules NK et au moins une fois par an pendant les trois ans de suivi sera évaluée pour les critères cytomorphologiques et la maladie résiduelle minimale (cytométrie ou PCR en temps réel). Rechute définie par la présence de moelle osseuse myéloïde blastique avec les mêmes marqueurs diagnostiques, nouveaux ou mixtes. D'après l'analyse cytologique, 25 % des maladies blastiques ou résiduelles minimales par cytométrie (0,01 %) et/ou au niveau moléculaire (0,0001 %) sont présentes au moment du diagnostic avec ou sans altérations cytogénétiques.
Taux sans récidive à un an
Taux de récidive après infusion de cellules NK haploidentiques allogéniques
Délai: Taux sans rechute à deux ans
Taux sans rechute selon les recommandations cliniques. Une aspiration étroite osseuse un mois après la perfusion de cellules NK et au moins une fois par an pendant les trois ans de suivi sera évaluée pour les critères cytomorphologiques et la maladie résiduelle minimale (cytométrie ou PCR en temps réel). Rechute définie par la présence de moelle osseuse myéloïde blastique avec les mêmes marqueurs diagnostiques, nouveaux ou mixtes. D'après l'analyse cytologique, 25 % des maladies blastiques ou résiduelles minimales par cytométrie (0,01 %) et/ou au niveau moléculaire (0,0001 %) sont présentes au moment du diagnostic avec ou sans altérations cytogénétiques.
Taux sans rechute à deux ans
Taux de récidive après infusion de cellules NK haploidentiques allogéniques
Délai: Taux sans rechute à trois ans
Taux sans rechute selon les recommandations cliniques. Une aspiration étroite osseuse un mois après la perfusion de cellules NK et au moins une fois par an pendant les trois ans de suivi sera évaluée pour les critères cytomorphologiques et la maladie résiduelle minimale (cytométrie ou PCR en temps réel). Rechute définie par la présence de moelle osseuse myéloïde blastique avec les mêmes marqueurs diagnostiques, nouveaux ou mixtes. D'après l'analyse cytologique, 25 % des maladies blastiques ou résiduelles minimales par cytométrie (0,01 %) et/ou au niveau moléculaire (0,0001 %) sont présentes au moment du diagnostic avec ou sans altérations cytogénétiques.
Taux sans rechute à trois ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Événements indésirables d'intérêt particulier : problèmes d'administration, infections, réactions immunologiques/allergiques/toxiques et interactions médicamenteuses concomitantes.
Délai: trois ans
Tous les événements indésirables (EI) seront surveillés. EI d'intérêt particulier : problèmes d'administration, infections, réactions immunologiques/allergiques/toxiques et interactions médicamenteuses concomitantes. Les EI seront classés selon les critères de terminologie commune du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTC) v4.0 ou la classification MedDRA (léger, modéré, grave ou menaçant le pronostic vital).
trois ans
Évaluation du phénotype du donneur par SS-PCR
Délai: Trois ans
Le phénotype HLA du donneur sera déterminé par SS-PCR. L'objectif est d'identifier l'inadéquation du ligand KIR entre le donneur et le receveur pour obtenir une meilleure réponse. Idéalement, nous choisirons la paire de donneurs destinataires de mésappariement de ligand KIR (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341478).
Trois ans
Évaluation du phénotype HLA du patient par SS-PCR
Délai: Trois ans
Le phénotype HLA du patient sera déterminé par SS-PCR. L'objectif est d'identifier l'inadéquation du ligand KIR entre le donneur et le receveur pour obtenir une meilleure réponse. Idéalement, nous choisirons la paire de donneurs destinataires de mésappariement de ligand KIR (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341478).
Trois ans
Évaluation de l'haplotype KIR du donneur par PCR
Délai: Trois ans
L'objectif est d'identifier les KIR activateurs et l'haplotype B (cen B), par PCR. Idéalement, nous choisirons des donneurs d'haplotype B (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20581313)
Trois ans
Analyse du chimérisme hématopoïétique après infusion de NK par PCR ou cytométrie en flux
Délai: Trois ans
Chimérisme après infusion de cellules NK par PCR ou cytométrie en flux : à corréler avec la survie et l'expansion des NK et avec les résultats cliniques (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26772158).
Trois ans
Expression de ligands des récepteurs activateurs (MICA, MICB et ULBPs) ou inhibiteurs (HLA-1) des cellules NK
Délai: Trois ans
L'expression des ligands des récepteurs activateurs (MICA, MICB et ULBPs) ou inhibiteurs (HLA-1) des cellules NK sera déterminée par cytométrie en flux multiparamétrique afin de déterminer les principales variables permettant de prédire l'efficacité et la sécurité des traitements.
Trois ans
Activité cytotoxique des NK
Délai: Trois ans
L'activité cytotoxique NK allogénique in vitro contre le blaste leucémique sera réalisée par fluorescence Eur-TDA en temps réel (Blomberg et al. J Immunol Methods 1986).
Trois ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz

Collaborateurs

Fundación Mutua Madrileña
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, Spain

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Antonio Pérez Martínez, MD, PhD., aperezmartinez@salud.madrid.org

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mai 2016

Achèvement primaire (Réel)

1 août 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

1 août 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 avril 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

3 mai 2016

Première publication (Estimation)

5 mai 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

5 octobre 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 octobre 2020

Dernière vérification

1 septembre 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NKCell_LMA_2015
  • 2015-001901-15 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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