NK 细胞作为儿童/青少年急性髓性白血病的巩固治疗
2020年10月1日 更新者：Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz
NK细胞输注巩固治疗儿童和青少年急性髓性白血病
本研究的主要目标是评估接种自然杀伤 (NK) 细胞作为细胞学缓解的儿科患者急性髓性白血病巩固治疗的抗复发预防活性。 包括的患者有中度复发风险，并且没有异基因造血干细胞移植的指征。
在标准诱导和巩固化疗治疗后，患者将接受五天的氟达拉滨治疗，以试图杀死任何微小残留病灶并防止 NK 细胞排斥反应。 将在一周内（第 0 天和第 7 天）进行两次不同的 NK 细胞输注。 将给予白细胞介素 2 (IL-2) 以增加 NK 细胞的细胞毒活性。
研究概览
详细说明
假设：
NK 细胞是对抗癌细胞的天然防御。 因此，补充来自相关供体的兼容 NK 细胞可能会增加消除急性髓性白血病患者中任何残留化疗耐药细胞的可能性。
描述：
NK 细胞将从血液中具有特定遗传密码（称为 HLA）的相容家庭成员捐赠，该基因与患者的遗传密码部分匹配，从而减少任何潜在的排斥反应。 在 NK 细胞治疗期间联合使用 Interleukin-2 以提高疗效。
方法：
患者接受第一次 NK 细胞输注的那一天称为第 0 天。之前的几天称为负天数 (-D)。 相反，NK 细胞输注后的天数称为加天数 (+D)。
研究管理
- 在针对急性髓系白血病 (AML) 的标准化疗治疗和血液学正常水平恢复后，患者将接受 60mg/kg 的环磷酰胺（第 -6 天）和五个每日静脉循环 25mg/m2 化疗氟达拉滨（第 -6 天） 5、-4、-3、-2、-1）。
- 第0天将从氟达拉滨治疗完成后的24小时至48小时结算。 NK 细胞将静脉内给药两次（第 0 天和第 7 天）。 第一剂 NK 细胞（第 0 天）将包含高达 5x10^7 个细胞/kg，具有免疫表型 NK (CD3-CD56+)。 如果第一次 NK 注射后没有治疗相关毒性，第二次剂量可能更高（高达 5x10^8 个细胞/kg）。 在任何情况下，将给予不超过 1x10^6 个细胞/kg 的免疫表型 T (CD56-CD3+)。
- 从第 0 天开始，IL-2 1x10^6 UI/m2 皮下注射将在两周内每周三次。
考察访问
在 NK 注射后至少一个月，将分析治疗前后的骨髓抽吸物，以评估微小残留病（细胞学、细胞学和/或分子研究）。 客观响应率将至少每年重新评估一次。
治疗开始前：
- 将记录生日、性别和个人病史
- 身体检查，包括测量生命体征（体温、心率和呼吸率等……）
- 血液和尿液检查
- 骨髓穿刺以评估基础疾病
每次访问
- 将记录身体检查和生命体征
- 不良事件表
- 其他伴随药物
NK治疗后
- 在 +30、+60、+90、+180、+270、+360、+480、+600、+720、+900、+1080 天将进行 11 次访问，其中包括血液和尿液测试以及 Lansky/karnofsky规模。
- 此外，在+30、+360、+720 和+1080 天将进行骨髓抽吸以评估复发。
研究时间：
在 32 个月的招募期内，多达 35 名 AML 患者将被纳入研究，患者随访期为 36 个月。 研究的最长期限为六年。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
7
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Badajoz、西班牙、06010
- Hospital Materno Infantil de Badajoz
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Madrid、西班牙、28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid、西班牙、28046
- Hospital Universitario La Paz
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Murcia、西班牙、30120
- Hospital de la Arrixaca
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Málaga、西班牙、29011
- Hospital Materno-Infantil de Malaga
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Vizcaya
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Barakaldo、Vizcaya、西班牙、48903
- Hospital Universitario de Cruces
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
不超过 21年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 年龄在 0 至 21 岁之间，在完成诱导和巩固化疗阶段且没有异基因造血干细胞移植 (HSCT) 标准的第一次细胞学缓解期诊断为 AML 的患者，即对缺乏供体 HLA 相同亲属的诱导反应良好的患者并且没有高危细胞遗传学异常。
- Karnofsky 或 Lansky 绩效量表 (PS) > 60%
- 根据国家癌症研究所 (NCI CTCAE v4) 的标准，轻度中度 (<4) 器官功能障碍（肝、肾、呼吸）。
- 左心室射血分数>39%
- 在第一次研究干预之前自愿签署知情同意书的成年受试者。
- 代表/法定监护人在首次研究干预前自愿签署知情同意书的未成年受试者。
- 对于成年未成年人（12至17岁），除需获得法定监护人签署的同意书外，还要征得孩子的同意。
- 有生育能力的妇女必须在纳入时妊娠试验呈阴性，并且必须同意使用高效避孕方法（隔膜加杀精子剂或男用避孕套加杀精子剂、复方口服避孕药和第二种植入避孕方法、注射避孕药、永久性宫内节育器、性禁欲或伴有输精管结扎术）在参与研究期间和最后一次就诊后 30 天。
- 存在半相合供体
排除标准：
- 有治疗依从性差病史的患者
经过心理社会评估后被审查为不适合手术的患者：
- 妨碍适当参与研究的社会熟悉情况。
- 患有继发于疾病的情绪或心理问题的患者，如创伤后应激障碍、恐惧症、妄想症、精神病，需要专家的帮助。
- 评估家庭对患者健康的参与程度。
- 无法理解有关试验的信息。
- 根据美国国家癌症研究所 (NCI CTCAE v4) 的标准，严重 (4) 器官功能障碍（肝、肾、呼吸）。
- 它们应被视为各自数据表中指示的禁忌症、相互作用、使用注意事项和剂量减少。
- 入组前 90 天内服用过其他研究药物的受试者
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：自然杀伤 (NK) 细胞 + 化疗
从第-6天开始，静脉给予60mg/Kg环磷酰胺。
第 -5 至 -1 天，氟达拉滨以 25 mg/m2 静脉给药。
化疗完成后 24-48 小时，将注射 NK 细胞输注（第 0 天）。
在第 7 天，将进行第二次 NK 细胞输注。
第一次输注包含 5x10^7/kg NK CD3-CD56+ NK 细胞。
如果没有发生与治疗相关的毒性，第二次 NK 细胞输注将包括多达 5x10^8 个 CD3-CD56+ 细胞。
第一次 NK 输注后，每周 3 次皮下注射 IL-2 (1x10^6 UI/m2)，持续两周。
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第-6天静脉注射60mg/kg
第 -5 至 -1 天每天 25mg/m2 静脉注射
1x10^6 UI/m2 每周 3 次，持续两周，从第一次 NK 输注开始（第 0 天）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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同种异体半相合 NK 细胞输注后的无复发率
大体时间：1个月无复发率
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根据临床指南的无复发率。
NK 细胞输注一个月后的骨狭窄抽吸将根据细胞形态学标准和最小残留病（细胞计数或实时 PCR）进行评估。
复发定义为骨髓原始细胞存在具有相同诊断标记、新标记或混合标记。
根据细胞学分析，通过细胞计数 (0.01%) 和/或分子水平 (0.0001%)，25% 的原始细胞或微小残留病在诊断时存在或不存在细胞遗传学改变。
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1个月无复发率
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同种异体半相合 NK 细胞输注后的无复发率
大体时间：一年无复发率
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根据临床指南的无复发率。
NK 细胞输注后一个月和三年随访期间至少每年一次的骨狭窄抽吸将根据细胞形态学标准和最小残留病（细胞计数或实时 PCR）进行评估。
复发定义为骨髓原始细胞存在具有相同诊断标记、新标记或混合标记。
根据细胞学分析，通过细胞计数 (0.01%) 和/或分子水平 (0.0001%)，25% 的原始细胞或微小残留病在诊断时存在或不存在细胞遗传学改变。
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一年无复发率
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同种异体半相合 NK 细胞输注后的无复发率
大体时间：两年无复发率
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根据临床指南的无复发率。
NK 细胞输注后一个月和三年随访期间至少每年一次的骨狭窄抽吸将根据细胞形态学标准和最小残留病（细胞计数或实时 PCR）进行评估。
复发定义为骨髓原始细胞存在具有相同诊断标记、新标记或混合标记。
根据细胞学分析，通过细胞计数 (0.01%) 和/或分子水平 (0.0001%)，25% 的原始细胞或微小残留病在诊断时存在或不存在细胞遗传学改变。
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两年无复发率
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同种异体半相合 NK 细胞输注后的无复发率
大体时间：三年无复发率
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根据临床指南的无复发率。
NK 细胞输注后一个月和三年随访期间至少每年一次的骨狭窄抽吸将根据细胞形态学标准和最小残留病（细胞计数或实时 PCR）进行评估。
复发定义为骨髓原始细胞存在具有相同诊断标记、新标记或混合标记。
根据细胞学分析，通过细胞计数 (0.01%) 和/或分子水平 (0.0001%)，25% 的原始细胞或微小残留病在诊断时存在或不存在细胞遗传学改变。
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三年无复发率
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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特别关注的不良事件：给药问题、感染、免疫/过敏/毒性反应和伴随药物相互作用。
大体时间：三年
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将监测所有不良事件 (AE)。
特别感兴趣的 AE：给药问题、感染、免疫/过敏/毒性反应和伴随药物相互作用。
AE 将根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTC) v4.0 标准或 MedDRA 分类（轻度、中度、重度或危及生命）进行分类。
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三年
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通过 SS-PCR 评估供体表型
大体时间：三年
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供体 HLA 表型将通过 SS-PCR 确定。
目的是确定供体和受体之间的 KIR 配体错配以获得更好的反应。
理想情况下，我们将选择 KIR 配体错配受体供体对 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341478)。
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三年
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通过 SS-PCR 评估患者 HLA 表型
大体时间：三年
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患者 HLA 表型将通过 SS-PCR 确定。
目的是确定供体和受体之间的 KIR 配体错配以获得更好的反应。
理想情况下，我们将选择 KIR 配体错配受体供体对 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341478)。
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三年
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通过 PCR 评估供体 KIR 单倍型
大体时间：三年
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目标是通过 PCR 鉴定激活的 KIR 和 B 单倍型 (cen B)。
理想情况下，我们会选择 B 单倍型供体 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20581313)
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三年
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通过 PCR 或流式细胞术分析 NK 输注后的造血嵌合体
大体时间：三年
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通过 PCR 或流式细胞术输注 NK 细胞后的嵌合现象：与 NK 存活和扩增以及临床结果相关 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26772158)。
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三年
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NK 细胞的激活性（MICA、MICB 和 ULBPs）或抑制性（HLA-1）受体的配体表达
大体时间：三年
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NK 细胞的激活（MICA、MICB 和 ULBPs）或抑制（HLA-1）受体的配体表达将通过多参数流式细胞术确定，以确定预测治疗有效性和安全性的主要变量。
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三年
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NK细胞毒活性
大体时间：三年
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体外同种异体 NK 对白血病母细胞的细胞毒活性将通过实时 Eur-TDA 荧光进行（Blomberg 等人。
J Immunol Methods 1986）。
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三年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 学习椅：Antonio Pérez Martínez, MD, PhD.、aperezmartinez@salud.madrid.org
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Blomberg K, Granberg C, Hemmila I, Lovgren T. Europium-labelled target cells in an assay of natural killer cell activity. II. A novel non-radioactive method based on time-resolved fluorescence. significance and specificity of the method. J Immunol Methods. 1986 Aug 21;92(1):117-23. doi: 10.1016/0022-1759(86)90511-9.
- Gomez Garcia LM, Escudero A, Mestre C, Fuster Soler JL, Martinez AP, Vagace Valero JM, Vela M, Ruz B, Navarro A, Fernandez L, Fernandez A, Leivas A, Martinez-Lopez J, Ferreras C, De Paz R, Blanquer M, Galan V, Gonzalez B, Corral D, Sisinni L, Mirones I, Balas A, Vicario JL, Valle P, Borobia AM, Perez-Martinez A. Phase 2 Clinical Trial of Infusing Haploidentical K562-mb15-41BBL-Activated and Expanded Natural Killer Cells as Consolidation Therapy for Pediatric Acute Myeloblastic Leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021 May;21(5):328-337.e1. doi: 10.1016/j.clml.2021.01.013. Epub 2021 Jan 25.
- Munoz Builes M, Vela Cuenca M, Fuster Soler JL, Astigarraga I, Pascual Martinez A, Vagace Valero JM, Tong HY, Valentin Quiroga J, Fernandez Casanova L, Escudero Lopez A, Sisinni L, Blanquer M, Mirones Aguilar I, Gonzalez Martinez B, Borobia AM, Perez-Martinez A. Study protocol for a phase II, multicentre, prospective, non-randomised clinical trial to assess the safety and efficacy of infusing allogeneic activated and expanded natural killer cells as consolidation therapy for paediatric acute myeloblastic leukaemia. BMJ Open. 2020 Jan 8;10(1):e029642. doi: 10.1136/bmjopen-2019-029642.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2016年5月1日
初级完成 (实际的)
2020年8月1日
研究完成 (实际的)
2020年8月1日
研究注册日期
首次提交
2016年4月4日
首先提交符合 QC 标准的
2016年5月3日
首次发布 (估计)
2016年5月5日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年10月5日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年10月1日
最后验证
2020年9月1日
更多信息
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