肝移植候補者（EZE-2）における慢性C型肝炎ウイルス（HCV）感染に対するエゼチミブの研究 (EZE-2)
肝移植候補者（EZE-2）における慢性C型肝炎ウイルス（HCV）感染に対するエゼチミブのパイロット研究
調査の概要
詳細な説明
C 型肝炎ウイルス (HCV) による感染は、世界で 1 億 7000 万人以上、チリで 80,000 人以上に影響を与えています。 米国では HIV 感染症よりも多くの死亡者を出し、チリでは肝移植の主要な原因となっています。 治療は新しい直接抗ウイルス薬 (DAA) で応答率が向上して進化していますが、これらの新しいアプローチには、毒性、インターフェロンとリバビリンを使用する必要性、治療の複雑なアルゴリズム、高コスト、特定のグループでの有効性の制限など、いくつかの問題があります。 （肝移植患者）と薬物相互作用。 ウイルス サイクルに必要な宿主因子を標的とした治療法は、DAA の代替または補完としてますます検討されています。 HCV は宿主の脂質経路と非常に密接な関係があり、脂質プロファイルを変更し、リポタンパク質に結合して循環し、コレステロール受容体と脂肪代謝の細胞内メカニズムを使用します。 コレステロールの腸管受容体であるNPC1L1（Niemann-Pick C1-like 1）がHCVの侵入因子として機能することが最近報告されました。 興味深いことに、この受容体は腸細胞 (内因性コレステロールと食事性コレステロールの両方を吸収する) だけでなく、肝細胞の小管膜でも発現し、小管内腔に分泌されたコレステロールを吸収する機能を果たします。 したがって、NPC1L1 は、コレステロールの腸肝サイクルにおける重要なトランスポーターです。 初期の in-vitro および in-vivo データは、この受容体をエゼチミブでブロックすると、これらのモデルで感染が遅延することを示しています。 さらに、3回の治療試行が失敗した後、エゼチミブ治療でHCV RNAが除去された患者の症例が報告されており、ヒトにおけるエゼチミブの効果の最初の報告です。 これらの観察結果を考慮して、研究者らは、HCV には腸肝サイクルがあり、胆汁に分泌され、NPC1L1 との関連により細管膜または腸のいずれかで再吸収され、ヒトのコレステロールのサイクルと同様の経路をたどると仮定しています。
この可能性は、HCV RNA が感染したヒトの胆汁および糞便で検出されたという観察によってさらに裏付けられています。 この仮説を証明するために、研究者らは、HCV 感染者におけるエゼチミブ治療の効果を評価することを提案しています。 エゼチミブは、高コレステロール血症の管理に使用される、承認された一般的に安全な薬です。血漿および糞便中のHCV RNAおよびコア抗原が評価されます。 NPC1L1 をエゼチミブで拮抗した後の胆汁または糞便の HCV 量の増加は、HCV が小管膜または腸レベルで再吸収されるという考えを支持します。 提案された研究の 2 番目の部分は、C 型慢性肝炎を患っており、肝移植の対象となっている 12 人の患者で実施されます。 肝移植後の移植片の再感染は普遍的です。 ここで研究者は、エゼチミブの使用が移植片の再感染時間に直接影響し、一部の患者では肝臓の再感染を遅らせたり、予防したりすることさえあると予想しています。 この研究が成功すれば、肝移植患者の新しい管理戦略の設計に大きな影響を与えることは間違いありません.
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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RM
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Santiago、RM、チリ、833-0024
- 募集
- Departamento de Gastroenterología, Pontificia Universidad Católica de Chile
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コンタクト：
- Alejandro Soza, MD
- 電話番号：56-22-6397780
- メール：asoza@med.puc.cl
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コンタクト：
- Hugo Monrroy, MD
- 電話番号：56-22-6397780
- メール：hmonrroy@gmail.com
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -6か月以上HCV RNAが検出可能であると定義された慢性C型肝炎。
- 年齢 > 18 歳。
- 現在のHCV抗ウイルス治療はありません。
- -過去2か月間、脂質異常症の投薬を受けていません。
- 肝移植の全国待機リストに記載されており、肝硬変の合併症または肝細胞癌のいずれかの場合、移植までの推定時間が3か月以内です。
- 胆道または腸の解剖学的構造を変える可能性のある腹部手術はありません。
- HCV RNA レベル > 10.000 IU/mL。
- シトステロール血症の証拠はありません。
- 尿中妊娠検査陰性（女性の場合）。
- 署名済みのインフォームド コンセント ドキュメント。
除外基準:
- B型肝炎またはHIVの重複感染。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：肝移植候補
エゼチミブを 1 日 10 mg で 12 週間。
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エゼチミブ 10mg/日 移植前後
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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制御されたウイルス量
時間枠：肝移植後4週間
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肝移植後 4 週間で測定された HCV ウイルス量が移植前のウイルス量よりも低い患者の割合。
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肝移植後4週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ウイルス学的反応の持続
時間枠：12週間
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12週間の治療完了後にHCVウイルス量が25 IU/mL未満である参加者の割合。
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12週間
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Agnello V, Abel G, Elfahal M, Knight GB, Zhang QX. Hepatitis C virus and other flaviviridae viruses enter cells via low density lipoprotein receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Oct 26;96(22):12766-71. doi: 10.1073/pnas.96.22.12766.
- Allain CC, Poon LS, Chan CS, Richmond W, Fu PC. Enzymatic determination of total serum cholesterol. Clin Chem. 1974 Apr;20(4):470-5. No abstract available.
- Beld M, Sentjens R, Rebers S, Weel J, Wertheim-van Dillen P, Sol C, Boom R. Detection and quantitation of hepatitis C virus RNA in feces of chronically infected individuals. J Clin Microbiol. 2000 Sep;38(9):3442-4. doi: 10.1128/JCM.38.9.3442-3444.2000.
- Ge L, Wang J, Qi W, Miao HH, Cao J, Qu YX, Li BL, Song BL. The cholesterol absorption inhibitor ezetimibe acts by blocking the sterol-induced internalization of NPC1L1. Cell Metab. 2008 Jun;7(6):508-19. doi: 10.1016/j.cmet.2008.04.001.
- Haruna Y, Kanda T, Honda M, Takao T, Hayashi N. Detection of hepatitis C virus in the bile and bile duct epithelial cells of hepatitis C virus-infected patients. Hepatology. 2001 Apr;33(4):977-80. doi: 10.1053/jhep.2001.23435.
- Jia L, Betters JL, Yu L. Niemann-pick C1-like 1 (NPC1L1) protein in intestinal and hepatic cholesterol transport. Annu Rev Physiol. 2011;73:239-59. doi: 10.1146/annurev-physiol-012110-142233.
- Nielsen SU, Bassendine MF, Burt AD, Martin C, Pumeechockchai W, Toms GL. Association between hepatitis C virus and very-low-density lipoprotein (VLDL)/LDL analyzed in iodixanol density gradients. J Virol. 2006 Mar;80(5):2418-28. doi: 10.1128/JVI.80.5.2418-2428.2006.
- Sainz B Jr, Barretto N, Martin DN, Hiraga N, Imamura M, Hussain S, Marsh KA, Yu X, Chayama K, Alrefai WA, Uprichard SL. Identification of the Niemann-Pick C1-like 1 cholesterol absorption receptor as a new hepatitis C virus entry factor. Nat Med. 2012 Jan 8;18(2):281-5. doi: 10.1038/nm.2581.
- Temel RE, Tang W, Ma Y, Rudel LL, Willingham MC, Ioannou YA, Davies JP, Nilsson LM, Yu L. Hepatic Niemann-Pick C1-like 1 regulates biliary cholesterol concentration and is a target of ezetimibe. J Clin Invest. 2007 Jul;117(7):1968-78. doi: 10.1172/JCI30060.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (予期された)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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