Studie av Ezetimibe for kronisk hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon hos levertransplantasjonskandidater (EZE-2) (EZE-2)

Infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) påvirker mer enn 170 millioner mennesker i verden og 80 000 i Chile. Det forårsaker flere dødsfall enn HIV-infeksjon i USA og er en ledende årsak til levertransplantasjon i Chile. Selv om behandlinger utvikler seg med nye direkte antivirale midler (DAA) med økende responsrate, er det flere problemer med disse nye tilnærmingene, inkludert toksisitet, behov for bruk av interferon og ribavirin, komplekse behandlingsalgoritmer, høye kostnader, begrenset effektivitet i visse grupper (levertransplanterte pasienter) og legemiddelinteraksjoner. Behandlinger rettet mot vertsfaktorer som kreves for den virale syklusen, blir stadig mer utforsket som et alternativ eller komplement til DAA. HCV har en veldig intim forbindelse med vertens lipidveier, endrer lipidprofilen, sirkulerer bundet til lipoproteiner og bruker kolesterolreseptorer og intracellulære mekanismer for fettmetabolisme. Det har nylig blitt beskrevet at NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), tarmreseptoren for kolesterol, fungerer som en inngangsfaktor for HCV. Interessant nok uttrykkes denne reseptoren ikke bare i enterocyttene (absorberer både endogent kolesterol og diettkolesterol), men også i den kanalikulære membranen til hepatocytten, hvor den fungerer ved å absorbere kolesterol som skilles ut i det kanalikulære lumen. NPC1L1 er derfor en nøkkeltransportør i den enterohepatiske syklusen av kolesterol. Innledende in vitro og in vivo data viser at blokkering av denne reseptoren med ezetimibe resulterer i forsinket infeksjon i disse modellene. I tillegg har det rapportert tilfellet med en pasient at etter 3 mislykkede behandlingsforsøk, fjernet HCV RNA med ezetimibbehandling, som er den første rapporten om effekten av ezetimib hos mennesker. I lys av disse observasjonene antar etterforskerne at HCV har en enterohepatisk syklus, utskilles i galle og reabsorberes enten i den kanalikulære membranen eller i tarmen ved assosiasjon med NPC1L1, etter en bane som ligner på kolesterolsyklusen hos mennesker.

Denne muligheten støttes videre av observasjonen av at HCV RNA har blitt påvist i galle og avføring fra infiserte mennesker. For å bevise denne hypotesen, foreslår etterforskerne å vurdere effekten av ezetimibbehandling hos HCV-infiserte individer. Ezetimibe er et godkjent og generelt trygt legemiddel som brukes til behandling av hyperkolesterolemi. HCV RNA og kjerneantigen i plasma og feces vil bli vurdert. En økning i galle- eller fekal HCV-belastning etter antagonisering av NPC1L1 med ezetimibe vil støtte forestillingen om at HCV reabsorberes i den kanalikulære membranen eller på tarmnivå. Den andre delen av den foreslåtte studien vil bli utført på 12 pasienter som har kronisk hepatitt C og er oppført for en levertransplantasjon. Podereinfeksjon etter levertransplantasjon er universell. Her forventer etterforskerne at bruken av ezetimib vil direkte påvirke gjeninfeksjonstiden til transplantatet, ved å forsinke eller til og med forhindre leverreinfeksjon hos noen pasienter. Skulle denne studien lykkes, vil den helt sikkert ha enorme implikasjoner for utformingen av nye behandlingsstrategier for levertransplanterte pasienter.