Etsetimibitutkimus kroonisen hepatiitti C -viruksen (HCV) infektion varalta maksansiirtoehdokkailla (EZE-2) (EZE-2)

Hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttama infektio vaikuttaa yli 170 miljoonaan ihmiseen maailmassa ja 80 000:een Chilessä. Se aiheuttaa enemmän kuolemia kuin HIV-infektio Yhdysvalloissa ja on johtava maksansiirtojen syy Chilessä. Vaikka hoidot kehittyvät uusilla suorilla antiviraalisilla aineilla (DAA) ja vasteprosentti kasvaa, näissä uusissa lähestymistavoissa on useita ongelmia, mukaan lukien toksisuus, interferonin ja ribaviriinin käyttötarve, monimutkaiset hoitoalgoritmit, korkeat kustannukset, rajoitettu teho tietyissä ryhmissä. (maksansiirtopotilaat) ja lääkkeiden yhteisvaikutukset. Virussyklin edellyttämiin isäntätekijöihin kohdistettuja hoitoja tutkitaan yhä enemmän vaihtoehtona tai täydennyksenä DAA:ille. HCV:llä on hyvin läheinen yhteys isännän lipidireitteihin, se muuttaa lipidiprofiilia, kiertää lipoproteiineihin sitoutuneena ja käyttää kolesterolireseptoreita ja solunsisäisiä rasva-aineenvaihdunnan mekanismeja. Äskettäin on kuvattu, että NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), kolesterolin suoliston reseptori, toimii HCV:n sisääntulotekijänä. Mielenkiintoista on, että tämä reseptori ei ekspressoidu vain enterosyyteissä (absorboi sekä endogeenistä että ravinnon kolesterolia), vaan myös hepatosyytin kanavakalvossa, jossa se toimii absorboimalla kanavan luumeniin erittyvää kolesterolia. NPC1L1 on siksi keskeinen kuljettaja kolesterolin enterohepaattisessa kierrossa. Alustavat in vitro ja in vivo -tiedot osoittavat, että tämän reseptorin salpaus etsetimibillä johtaa infektion viivästymiseen näissä malleissa. Lisäksi se on raportoinut tapauksesta, jossa potilas puhdisti HCV-RNA:sta etsetimibihoidolla kolmen epäonnistuneen hoitoyrityksen jälkeen, mikä on ensimmäinen raportti etsetimibin vaikutuksesta ihmisiin. Näiden havaintojen valossa tutkijat olettavat, että HCV:llä on enterohepaattinen kierto, joka erittyy sappeen ja imeytyy uudelleen joko kanavakalvoon tai suolistossa NPC1L1:n yhteydessä samanlaista polkua kuin kolesterolikierto ihmisillä.

Tätä mahdollisuutta tukee edelleen havainto, että HCV-RNA:ta on havaittu infektoituneiden ihmisten sapessa ja ulosteissa. Tämän hypoteesin todistamiseksi tutkijat ehdottavat etsetimibihoidon vaikutuksen arviointia HCV-tartunnan saaneilla henkilöillä. Etsetimibi on hyväksytty ja yleisesti turvallinen lääke, jota käytetään hyperkolesterolemian hoitoon. HCV RNA ja ydinantigeeni plasmassa ja ulosteessa arvioidaan. Sappien tai ulosteen HCV-kuormituksen lisääntyminen NPC1L1:n antagonisoinnin jälkeen etsetimibillä tukee käsitystä, että HCV imeytyy uudelleen kanavakalvoon tai suoliston tasolla. Ehdotetun tutkimuksen toinen osa suoritetaan 12 potilaalla, joilla on krooninen hepatiitti C ja joille on määrä tehdä maksansiirto. Siirteen uudelleeninfektio maksansiirron jälkeen on yleinen. Tässä tutkijat odottavat, että etsetimibin käyttö vaikuttaa suoraan siirteen uudelleeninfektioaikaan viivyttämällä tai jopa ehkäisemällä maksan uudelleeninfektiota joillakin potilailla. Jos tämä tutkimus onnistuu, sillä on varmasti valtavia vaikutuksia uusien hoitostrategioiden suunnitteluun maksansiirtopotilaille.