Исследование эзетимиба при инфекции, вызванной вирусом хронического гепатита С (ВГС), у кандидатов на трансплантацию печени (EZE-2) (EZE-2)

Инфекция вирусом гепатита С (HCV) затрагивает более 170 миллионов человек в мире и 80 000 человек в Чили. Он вызывает больше смертей, чем ВИЧ-инфекция в США, и является основной причиной трансплантации печени в Чили. Несмотря на то, что методы лечения развиваются с использованием новых противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) с увеличением частоты ответов, у этих новых подходов есть несколько проблем, включая токсичность, необходимость использования интерферона и рибавирина, сложные алгоритмы лечения, высокую стоимость, ограниченную эффективность в определенных группах. (пациенты с трансплантацией печени) и лекарственные взаимодействия. Лечение, направленное на факторы хозяина, необходимые для вирусного цикла, все чаще исследуется в качестве альтернативы или дополнения к ПППД. ВГС имеет очень тесную связь с липидными путями хозяина, изменяя профиль липидов, циркулируя в связанном с липопротеинами и используя холестероловые рецепторы и внутриклеточные механизмы метаболизма жиров. Недавно было описано, что NPC1L1 (Niemann-Pick C1-подобный 1), кишечный рецептор холестерина, служит входным фактором для HCV. Интересно, что этот рецептор экспрессируется не только в энтероцитах (поглощающих как эндогенный, так и пищевой холестерин), но также и в канальцевой мембране гепатоцита, где он функционирует, поглощая холестерин, секретируемый в канальцевый просвет. Следовательно, NPC1L1 является ключевым переносчиком в энтерогепатическом цикле холестерина. Первоначальные данные in vitro и in vivo показывают, что блокирование этого рецептора эзетимибом приводит к задержке инфекции в этих моделях. Кроме того, сообщается о случае пациента, у которого после 3 неудачных попыток лечения РНК ВГС была очищена при лечении эзетимибом, что является первым сообщением о влиянии эзетимиба на человека. Принимая во внимание эти наблюдения, исследователи предполагают, что HCV имеет энтерогепатический цикл, секретируется в желчь и реабсорбируется либо в канальцевой мембране, либо в кишечнике за счет ассоциации с NPC1L1, следуя пути, аналогичному циклу холестерина у людей.

Эта возможность также подтверждается наблюдением, что РНК ВГС была обнаружена в желчи и фекалиях инфицированных людей. Чтобы доказать эту гипотезу, исследователи предлагают оценить эффект лечения эзетимибом у лиц, инфицированных ВГС. Эзетимиб является одобренным и в целом безопасным препаратом, используемым для лечения гиперхолестеринемии. Будут оцениваться РНК ВГС и ядерный антиген в плазме и фекалиях. Увеличение количества HCV в желчи или фекалиях после антагонизма NPC1L1 с помощью эзетимиба подтверждает предположение о реабсорбции HCV в канальцевой мембране или на уровне кишечника. Вторая часть предлагаемого исследования будет проведена у 12 пациентов с хроническим гепатитом С, которым предстоит трансплантация печени. Реинфекция трансплантата после трансплантации печени универсальна. Здесь исследователи ожидают, что использование эзетимиба напрямую повлияет на время повторного инфицирования трансплантата, отсрочив или даже предотвратив повторное инфицирование печени у некоторых пациентов. Если это исследование будет успешным, оно наверняка будет иметь огромное значение для разработки новых стратегий лечения пациентов с трансплантацией печени.