Badanie ezetymibu w leczeniu zakażenia wirusem przewlekłego zapalenia wątroby typu C (HCV) u kandydatów do przeszczepu wątroby (EZE-2) (EZE-2)

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) dotyka ponad 170 milionów ludzi na świecie i 80 000 w Chile. Powoduje więcej zgonów niż zakażenie wirusem HIV w USA i jest główną przyczyną przeszczepów wątroby w Chile. Mimo że terapie ewoluują z nowymi bezpośrednimi środkami przeciwwirusowymi (DAA) i rosną wskaźniki odpowiedzi, istnieje kilka problemów związanych z tymi nowymi podejściami, w tym toksyczność, potrzeba stosowania interferonu i rybawiryny, złożone algorytmy leczenia, wysokie koszty, ograniczona skuteczność w niektórych grupach (pacjenci po przeszczepie wątroby) i interakcje leków. Leczenie ukierunkowane na czynniki gospodarza wymagane w cyklu wirusowym jest coraz częściej badane jako alternatywa lub uzupełnienie DAA. HCV ma bardzo ścisły związek ze szlakami lipidowymi gospodarza, zmieniając profil lipidowy, krążąc związany z lipoproteinami i wykorzystując receptory cholesterolowe oraz wewnątrzkomórkowe mechanizmy metabolizmu tłuszczów. Niedawno opisano, że NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), jelitowy receptor cholesterolu, służy jako czynnik wejścia dla HCV. Co ciekawe, receptor ten ulega ekspresji nie tylko w enterocytach (pochłaniających zarówno cholesterol endogenny, jak i dietetyczny), ale także w błonie kanalikowej hepatocytu, gdzie działa absorbując cholesterol wydzielany do światła kanalika. NPC1L1 jest zatem kluczowym transporterem w cyklu jelitowo-wątrobowym cholesterolu. Wstępne dane in vitro i in vivo pokazują, że blokowanie tego receptora za pomocą ezetymibu powoduje opóźnienie infekcji w tych modelach. Ponadto opisano przypadek pacjenta, który po 3 nieudanych próbach leczenia usunął HCV RNA za pomocą leczenia ezetymibem, co jest pierwszym doniesieniem o działaniu ezetymibu na ludzi. W świetle tych obserwacji badacze postawili hipotezę, że HCV ma cykl jelitowo-wątrobowy, jest wydzielany z żółcią i ponownie wchłaniany albo w błonie kanalikowej, albo w jelicie przez połączenie z NPC1L1, podążając ścieżką podobną do cyklu cholesterolu u ludzi.

Ta możliwość jest dodatkowo poparta obserwacją, że HCV RNA wykryto w żółci i kale zakażonych ludzi. Aby udowodnić tę hipotezę, badacze proponują ocenę efektu leczenia ezetymibem u osób zakażonych HCV. Ezetymib jest zatwierdzonym i ogólnie bezpiecznym lekiem stosowanym w leczeniu hipercholesterolemii. Ocenione zostanie HCV RNA i antygen rdzeniowy w osoczu i kale. Wzrost ładunku HCV w żółci lub kale po antagonizowaniu NPC1L1 ezetymibem potwierdza pogląd, że HCV jest ponownie wchłaniany w błonie kanalikowej lub na poziomie jelit. Druga część proponowanego badania zostanie przeprowadzona na 12 pacjentach z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy kwalifikują się do przeszczepu wątroby. Ponowna infekcja przeszczepu po przeszczepie wątroby jest powszechna. W tym przypadku badacze przewidują, że zastosowanie ezetymibu będzie miało bezpośredni wpływ na czas ponownego zakażenia przeszczepu, opóźniając lub nawet zapobiegając ponownemu zakażeniu wątroby u niektórych pacjentów. Jeśli to badanie zakończy się sukcesem, z pewnością będzie miało ogromne implikacje dla projektowania nowych strategii postępowania u pacjentów po przeszczepie wątroby.