Studie van Ezetimibe voor chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij levertransplantatiekandidaten (EZE-2) (EZE-2)

Infectie door het hepatitis C-virus (HCV) treft meer dan 170 miljoen mensen in de wereld en 80.000 in Chili. Het veroorzaakt meer doden dan HIV-infectie in de VS en is een belangrijke oorzaak van levertransplantatie in Chili. Hoewel behandelingen evolueren met nieuwe directe antivirale middelen (DAA's) met toenemende responspercentages, zijn er verschillende problemen met deze nieuwe benaderingen, waaronder toxiciteit, noodzaak voor het gebruik van interferon en ribavirine, complexe algoritmen voor behandeling, hoge kosten, beperkte effectiviteit in bepaalde groepen (levertransplantatiepatiënten) en geneesmiddelinteracties. Behandelingen gericht op gastheerfactoren die nodig zijn voor de virale cyclus worden steeds meer onderzocht als alternatief voor of aanvulling op DAA's. HCV heeft een zeer nauwe band met de lipidenroutes van de gastheer, verandert het lipidenprofiel, circuleert gebonden aan lipoproteïnen en gebruikt cholesterolreceptoren en intracellulaire mechanismen van vetmetabolisme. Onlangs is beschreven dat NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), de intestinale receptor van cholesterol, dient als ingangsfactor voor HCV. Interessant is dat deze receptor niet alleen tot expressie komt in de enterocyten (die zowel endogene cholesterol als cholesterol uit de voeding absorberen), maar ook in het kanaalmembraan van de hepatocyt, waar het functioneert door cholesterol te absorberen dat wordt uitgescheiden in het kanaallumen. NPC1L1 is daarom een ​​sleuteltransporteur in de enterohepatische cyclus van cholesterol. De eerste in-vitro- en in-vivogegevens tonen aan dat het blokkeren van deze receptor met ezetimibe resulteert in een vertraging van de infectie in deze modellen. Bovendien heeft het het geval gemeld van een patiënt die na 3 mislukte behandelingspogingen HCV-RNA had geklaard met behandeling met ezetimibe, de eerste melding van het effect van ezetimibe bij mensen. Met het oog op deze waarnemingen veronderstellen de onderzoekers dat HCV een enterohepatische cyclus heeft, wordt uitgescheiden in de gal en opnieuw wordt geabsorbeerd in het kanaalmembraan of in de darm door associatie met NPC1L1, waarbij een pad wordt gevolgd dat vergelijkbaar is met de cyclus van cholesterol bij mensen.

Deze mogelijkheid wordt verder ondersteund door de waarneming dat HCV-RNA is gedetecteerd in gal en ontlasting van geïnfecteerde mensen. Om deze hypothese te bewijzen, stellen de onderzoekers voor om het effect van behandeling met ezetimibe bij met HCV geïnfecteerde personen te beoordelen. Ezetimibe is een goedgekeurd en over het algemeen veilig geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van hypercholesterolemie. HCV-RNA en kernantigeen in plasma en feces zullen worden beoordeeld. Een toename van de gal- of fecale HCV-belasting na antagoneren van NPC1L1 met ezetimibe ondersteunt het idee dat HCV opnieuw wordt geabsorbeerd in het kanaalmembraan of op darmniveau. Het tweede deel van de voorgestelde studie zal worden uitgevoerd bij 12 patiënten met chronische hepatitis C die op de lijst staan ​​voor een levertransplantatie. Graft-herinfectie na levertransplantatie is universeel. Hier verwachten de onderzoekers dat het gebruik van ezetimibe een directe invloed zal hebben op de herinfectietijd van het transplantaat, door herinfectie van de lever bij sommige patiënten uit te stellen of zelfs te voorkomen. Als deze studie succesvol zou zijn, zal het zeker enorme implicaties hebben voor het ontwerp van nieuwe managementstrategieën voor levertransplantatiepatiënten.