Étude de l'ézétimibe pour l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les candidats à la transplantation hépatique (EZE-2) (EZE-2)

L'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) touche plus de 170 millions de personnes dans le monde et 80 000 au Chili. Elle cause plus de décès que l'infection par le VIH aux États-Unis et est l'une des principales causes de transplantation hépatique au Chili. Même si les traitements évoluent avec de nouveaux agents antiviraux directs (AAD) avec des taux de réponse croissants, ces nouvelles approches posent plusieurs problèmes, notamment la toxicité, la nécessité d'utiliser l'interféron et la ribavirine, des algorithmes de traitement complexes, un coût élevé, une efficacité limitée dans certains groupes (patients transplantés hépatiques) et les interactions médicamenteuses. Les traitements ciblés sur les facteurs de l'hôte nécessaires au cycle viral sont de plus en plus explorés comme alternative ou complément aux AAD. Le VHC a un lien très étroit avec les voies lipidiques de l'hôte, modifiant le profil lipidique, circulant lié aux lipoprotéines et utilisant les récepteurs du cholestérol et les mécanismes intracellulaires du métabolisme des graisses. Il a été récemment décrit que NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), le récepteur intestinal du cholestérol, sert de facteur d'entrée pour le VHC. Fait intéressant, ce récepteur n'est pas seulement exprimé dans les entérocytes (absorbant à la fois le cholestérol endogène et alimentaire), mais également dans la membrane canaliculaire de l'hépatocyte, où il fonctionne en absorbant le cholestérol sécrété dans la lumière canaliculaire. NPC1L1 est donc un transporteur clé dans le cycle entérohépatique du cholestérol. Les premières données in-vitro et in-vivo montrent que le blocage de ce récepteur avec l'ézétimibe a pour effet de retarder l'infection dans ces modèles. De plus, il a rapporté le cas d'un patient qui, après 3 tentatives de traitement infructueuses, a éliminé l'ARN du VHC avec un traitement à l'ézétimibe, étant le premier rapport sur l'effet de l'ézétimibe chez l'homme. Au vu de ces observations, les chercheurs émettent l'hypothèse que le VHC a un cycle entérohépatique, étant sécrété dans la bile et réabsorbé soit dans la membrane canaliculaire, soit dans l'intestin par association avec NPC1L1, suivant un chemin similaire au cycle du cholestérol chez l'homme.

Cette possibilité est en outre étayée par l'observation que l'ARN du VHC a été détecté dans la bile et les matières fécales d'humains infectés. Pour prouver cette hypothèse, les chercheurs proposent d'évaluer l'effet du traitement par l'ézétimibe chez les personnes infectées par le VHC. L'ézétimibe est un médicament approuvé et généralement sûr utilisé pour la prise en charge de l'hypercholestérolémie. L'ARN du VHC et l'antigène central dans le plasma et les matières fécales seront évalués. Une augmentation de la charge biliaire ou fécale en VHC après avoir antagonisé NPC1L1 avec l'ézétimibe soutiendra la notion que le VHC est réabsorbé dans la membrane canaliculaire ou au niveau intestinal. La deuxième partie de l'étude proposée sera menée auprès de 12 patients atteints d'hépatite C chronique et inscrits pour une transplantation hépatique. La réinfection du greffon après une greffe du foie est universelle. Ici, les chercheurs prévoient que l'utilisation de l'ézétimibe aura un impact direct sur le temps de réinfection du greffon, en retardant ou même en empêchant la réinfection hépatique chez certains patients. Si cette étude réussit, elle aura certainement d'énormes implications pour la conception de nouvelles stratégies de gestion pour les patients transplantés hépatiques.