Studie zu Ezetimib bei chronischer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion bei Lebertransplantationskandidaten (EZE-2) (EZE-2)

Eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) betrifft mehr als 170 Millionen Menschen auf der Welt und 80.000 in Chile. Es verursacht mehr Todesfälle als HIV-Infektionen in den USA und ist eine der Hauptursachen für Lebertransplantationen in Chile. Obwohl sich Behandlungen mit neuen direkten antiviralen Wirkstoffen (DAAs) mit steigenden Ansprechraten weiterentwickeln, gibt es bei diesen neuen Ansätzen mehrere Probleme, darunter Toxizität, Notwendigkeit der Verwendung von Interferon und Ribavirin, komplexe Behandlungsalgorithmen, hohe Kosten, begrenzte Wirksamkeit in bestimmten Gruppen (Lebertransplantationspatienten) und Arzneimittelwechselwirkungen. Behandlungen, die auf Wirtsfaktoren abzielen, die für den Viruszyklus erforderlich sind, werden zunehmend als Alternative oder Ergänzung zu DAAs erforscht. HCV hat eine sehr enge Verbindung mit den Lipidwegen des Wirts, verändert das Lipidprofil, zirkuliert gebunden an Lipoproteine ​​und nutzt Cholesterinrezeptoren und intrazelluläre Mechanismen des Fettstoffwechsels. Kürzlich wurde beschrieben, dass NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), der Darmrezeptor für Cholesterin, als Eintrittsfaktor für HCV dient. Interessanterweise wird dieser Rezeptor nicht nur in den Enterozyten exprimiert (wobei sowohl endogenes als auch Nahrungscholesterin absorbiert wird), sondern auch in der kanalikulären Membran der Hepatozyten, wo er die Funktion hat, Cholesterin zu absorbieren, das in das kanalikuläre Lumen sezerniert wird. NPC1L1 ist daher ein Schlüsseltransporter im enterohepatischen Cholesterinzyklus. Erste In-vitro- und In-vivo-Daten zeigen, dass die Blockierung dieses Rezeptors mit Ezetimib in diesen Modellen zu einer Verzögerung der Infektion führt. Darüber hinaus wurde über den Fall eines Patienten berichtet, bei dem nach 3 erfolglosen Behandlungsversuchen die HCV-RNA durch die Behandlung mit Ezetimib beseitigt wurde, was der erste Bericht über die Wirkung von Ezetimib beim Menschen war. Angesichts dieser Beobachtungen stellen die Forscher die Hypothese auf, dass HCV einen enterohepatischen Zyklus hat, der in die Galle sezerniert und entweder in der Kanalmembran oder im Darm durch Assoziation mit NPC1L1 reabsorbiert wird, wobei er einem ähnlichen Weg wie der Cholesterinzyklus beim Menschen folgt.

Diese Möglichkeit wird weiter durch die Beobachtung gestützt, dass HCV-RNA in Galle und Fäkalien infizierter Menschen nachgewiesen wurde. Um diese Hypothese zu beweisen, schlagen die Forscher vor, die Wirkung einer Behandlung mit Ezetimib bei HCV-infizierten Personen zu untersuchen. Ezetimib ist ein zugelassenes und allgemein sicheres Medikament zur Behandlung von Hypercholesterinämie. HCV-RNA und Core-Antigen in Plasma und Fäkalien werden bewertet. Ein Anstieg der HCV-Last in der Galle oder im Stuhl nach der Antagonisierung von NPC1L1 mit Ezetimib stützt die Annahme, dass HCV in der kanalikulären Membran oder auf Darmebene reabsorbiert wird. Der zweite Teil der vorgeschlagenen Studie wird an 12 Patienten durchgeführt, die an chronischer Hepatitis C leiden und für eine Lebertransplantation gelistet sind. Transplantat-Reinfektion nach Lebertransplantation ist universell. Hier gehen die Forscher davon aus, dass sich die Anwendung von Ezetimib direkt auf die Reinfektionszeit des Transplantats auswirkt, indem bei einigen Patienten eine Reinfektion der Leber verzögert oder sogar verhindert wird. Sollte diese Studie erfolgreich sein, wird sie mit Sicherheit enorme Auswirkungen auf die Entwicklung neuartiger Behandlungsstrategien für Lebertransplantationspatienten haben.