Studie ezetimibu pro chronickou infekci virem hepatitidy C (HCV) u kandidátů na transplantaci jater (EZE-2) (EZE-2)

Infekce virem hepatitidy C (HCV) postihuje více než 170 milionů lidí na světě a 80 000 v Chile. Způsobuje více úmrtí než infekce HIV v USA a je hlavní příčinou transplantace jater v Chile. Přestože se léčba vyvíjejí pomocí nových přímých antivirových látek (DAA) se zvyšující se mírou odezvy, existuje několik problémů s těmito novými přístupy, včetně toxicity, potřeby použití interferonu a ribavirinu, komplexních algoritmů léčby, vysokých nákladů, omezené účinnosti v určitých skupinách. (pacienti po transplantaci jater) a lékové interakce. Léčby zaměřené na hostitelské faktory potřebné pro virový cyklus jsou stále více zkoumány jako alternativa nebo doplněk k DAA. HCV má velmi úzké spojení s lipidickými cestami hostitele, mění lipidový profil, cirkuluje vázanou na lipoproteiny a využívá receptory cholesterolu a intracelulární mechanismy metabolismu tuků. Nedávno bylo popsáno, že NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), střevní receptor cholesterolu, slouží jako vstupní faktor pro HCV. Je zajímavé, že tento receptor není exprimován pouze v enterocytech (absorbujících endogenní i dietní cholesterol), ale také v kanalikulární membráně hepatocytu, kde funguje tak, že absorbuje cholesterol vylučovaný do kanalikulárního lumen. NPC1L1 je proto klíčovým transportérem v enterohepatálním cyklu cholesterolu. Počáteční údaje in vitro a in vivo ukazují, že blokování tohoto receptoru ezetimibem vede k oddálení infekce v těchto modelech. Kromě toho byl popsán případ pacienta, který po 3 neúspěšných pokusech o léčbu odstranil HCV RNA léčbou ezetimibem, což je první zpráva o účinku ezetimibu u lidí. S ohledem na tato pozorování vědci předpokládají, že HCV má enterohepatický cyklus, je vylučován žlučí a reabsorbován buď v kanálkové membráně nebo ve střevě asociací s NPC1L1, po cestě podobné cyklu cholesterolu u lidí.

Tuto možnost dále podporuje pozorování, že HCV RNA byla detekována ve žluči a stolici infikovaných lidí. K potvrzení této hypotézy navrhují výzkumníci posoudit účinek léčby ezetimibem u jedinců infikovaných HCV. Ezetimib je schválený a obecně bezpečný lék používaný k léčbě hypercholesterolémie. Bude hodnocena HCV RNA a jádrový antigen v plazmě a stolici. Zvýšení žlučové nebo fekální zátěže HCV po antagonizaci NPC1L1 ezetimibem podpoří představu, že HCV se reabsorbuje v kanálkové membráně nebo na úrovni střeva. Druhá část navrhované studie bude provedena u 12 pacientů s chronickou hepatitidou C a jsou vedeni k transplantaci jater. Reinfekce štěpu po transplantaci jater je univerzální. Zde výzkumníci předpokládají, že použití ezetimibu bude mít přímý dopad na dobu reinfekce štěpu tím, že u některých pacientů oddálí nebo dokonce zabrání reinfekci jater. Pokud bude tato studie úspěšná, bude mít jistě obrovské důsledky pro návrh nových strategií léčby pacientů po transplantaci jater.