Studie av Ezetimib för kronisk hepatit C-virus (HCV)-infektion hos levertransplantationskandidater (EZE-2) (EZE-2)

Infektion med hepatit C-virus (HCV) drabbar mer än 170 miljoner människor i världen och 80 000 i Chile. Det orsakar fler dödsfall än HIV-infektion i USA och är en ledande orsak till levertransplantationer i Chile. Även om behandlingar utvecklas med nya direkta antivirala medel (DAA) med ökande svarsfrekvens, finns det flera problem med dessa nya tillvägagångssätt, inklusive toxicitet, behov av att använda interferon och ribavirin, komplexa behandlingsalgoritmer, höga kostnader, begränsad effektivitet i vissa grupper (levertransplantationspatienter) och läkemedelsinteraktioner. Behandlingar riktade mot värdfaktorer som krävs för den virala cykeln blir alltmer utforskade som ett alternativ eller komplement till DAA. HCV har ett mycket intimt samband med värdens lipidvägar, förändrar lipidprofilen, cirkulerar bundet till lipoproteiner och använder kolesterolreceptorer och intracellulära mekanismer för fettmetabolism. Det har nyligen beskrivits att NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), tarmreceptorn för kolesterol, fungerar som en ingångsfaktor för HCV. Intressant nog uttrycks denna receptor inte bara i enterocyterna (absorberar både endogent kolesterol och dietkolesterol), utan också i hepatocytens kanalikulära membran, där den fungerar genom att absorbera kolesterol som utsöndras i det kanalikulära lumen. NPC1L1 är därför en viktig transportör i kolesterolets enterohepatiska cykel. Initiala in vitro- och in vivo-data visar att blockering av denna receptor med ezetimib resulterar i att infektionen fördröjs i dessa modeller. Dessutom har det rapporterats fallet med en patient som efter 3 misslyckade behandlingsförsök rensade HCV-RNA med ezetimibbehandling, vilket är den första rapporten om effekten av ezetimib hos människor. Med tanke på dessa observationer antar forskarna att HCV har en enterohepatisk cykel, utsöndras i gallan och reabsorberas antingen i det kanalikulära membranet eller i tarmen genom association med NPC1L1, efter en väg som liknar kolesterolcykeln hos människor.

Denna möjlighet stöds ytterligare av observationen att HCV-RNA har detekterats i galla och avföring från infekterade människor. För att bevisa denna hypotes föreslår utredarna att man ska utvärdera effekten av ezetimibbehandling hos HCV-infekterade individer. Ezetimib är ett godkänt och allmänt säkert läkemedel som används för behandling av hyperkolesterolemi. HCV RNA och kärnantigen i plasma och avföring kommer att bedömas. En ökning av galla eller fekal HCV-belastning efter antagonisering av NPC1L1 med ezetimib kommer att stödja uppfattningen att HCV reabsorberas i det kanalikulära membranet eller på tarmnivå. Den andra delen av den föreslagna studien kommer att genomföras på 12 patienter som har kronisk hepatit C och är listade för en levertransplantation. Transplantatreinfektion efter levertransplantation är universell. Här förutser utredarna att användningen av ezetimib direkt kommer att påverka återinfektionstiden för transplantatet, genom att fördröja eller till och med förhindra leverreinfektion hos vissa patienter. Skulle denna studie bli framgångsrik kommer den säkerligen att få enorma konsekvenser för utformningen av nya behandlingsstrategier för levertransplantationspatienter.