Studio sull'ezetimibe per l'infezione da virus dell'epatite C cronica (HCV) nei candidati al trapianto di fegato (EZE-2) (EZE-2)

L'infezione da virus dell'epatite C (HCV) colpisce più di 170 milioni di persone nel mondo e 80.000 in Cile. Causa più morti dell'infezione da HIV negli Stati Uniti ed è una delle principali cause di trapianto di fegato in Cile. Anche se i trattamenti si stanno evolvendo con nuovi agenti antivirali diretti (DAA) con tassi di risposta in aumento, ci sono diversi problemi con questi nuovi approcci, tra cui tossicità, necessità di utilizzare interferone e ribavirina, complessi algoritmi di trattamento, costi elevati, efficacia limitata in alcuni gruppi (pazienti sottoposti a trapianto di fegato) e interazioni farmacologiche. I trattamenti mirati ai fattori dell'ospite necessari per il ciclo virale vengono sempre più esplorati come alternativa o complemento ai DAA. L'HCV ha una connessione molto intima con le vie lipidiche dell'ospite, alterando il profilo lipidico, circolando legato alle lipoproteine ​​e utilizzando i recettori del colesterolo e i meccanismi intracellulari del metabolismo dei grassi. È stato recentemente descritto che NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), il recettore intestinale del colesterolo, funge da fattore di ingresso per l'HCV. È interessante notare che questo recettore non è espresso solo negli enterociti (assorbendo sia il colesterolo endogeno che quello dietetico), ma anche nella membrana canalicolare dell'epatocita, dove funziona assorbendo il colesterolo secreto nel lume canalicolare. NPC1L1 è, quindi, un trasportatore chiave nel ciclo enteroepatico del colesterolo. I dati iniziali in vitro e in vivo mostrano che il blocco di questo recettore con ezetimibe comporta un ritardo nell'infezione in questi modelli. Inoltre, ha riportato il caso di un paziente che, dopo 3 tentativi di trattamento falliti, ha eliminato l'RNA dell'HCV con il trattamento con ezetimibe, essendo il primo rapporto sull'effetto di ezetimibe nell'uomo. Alla luce di queste osservazioni, i ricercatori ipotizzano che l'HCV abbia un ciclo enteroepatico, essendo secreto nella bile e riassorbito nella membrana canalicolare o nell'intestino per associazione con NPC1L1, seguendo un percorso simile al ciclo del colesterolo nell'uomo.

Questa possibilità è ulteriormente supportata dall'osservazione che l'RNA dell'HCV è stato rilevato nella bile e nelle feci di esseri umani infetti. Per dimostrare questa ipotesi, i ricercatori propongono di valutare l'effetto del trattamento con ezetimibe negli individui con infezione da HCV. Ezetimibe è un farmaco approvato e generalmente sicuro utilizzato per la gestione dell'ipercolesterolemia. Saranno valutati l'RNA dell'HCV e l'antigene core nel plasma e nelle feci. Un aumento del carico biliare o fecale di HCV dopo aver antagonizzato NPC1L1 con ezetimibe sosterrà l'idea che l'HCV sia riassorbito nella membrana canalicolare oa livello intestinale. La seconda parte dello studio proposto sarà condotta su 12 pazienti affetti da epatite C cronica e che sono in lista per un trapianto di fegato. La reinfezione del trapianto dopo il trapianto di fegato è universale. Qui i ricercatori prevedono che l'uso di ezetimibe avrà un impatto diretto sul tempo di reinfezione dell'innesto, ritardando o addirittura prevenendo la reinfezione epatica in alcuni pazienti. Se questo studio avrà successo, avrà sicuramente enormi implicazioni per la progettazione di nuove strategie di gestione per i pazienti sottoposti a trapianto di fegato.