循環腫瘍 DNA に由来する EGFR 変異を有する NSCLC の第一選択および第二選択治療におけるオシメルチニブ (LiquidLung-O)

包含基準:

<コホート1>

1. 研究特有の手順の前にインフォームドコンセントを提供する
2. 患者（男性/女性）は18歳以上である必要があります。
3. 局所進行性または転移性の非小細胞肺がん。病理学的診断の有無にかかわらず、治癒手術や放射線療法が受けられない
4. EGFR TKIへの曝露歴がない（複数回の細胞傷害性化学療法の経験は認められる）。
5. PANA mutyper® または Cobas® EGFR 変異検査により、循環腫瘍 DNA から検出された活性化 EGFR 変異 (G719X、エクソン 19 欠失、L858R、L861Q)。
6. 腫瘍組織または細胞診標本から検出された活性化 EGFR 変異 (G719X、エクソン 19 欠失、L858R、L861Q)。
7. 世界保健機関（WHO）のパフォーマンスステータスは0-2。
8. 患者の余命は12週間以上でなければなりません。

9. 女性は適切な避妊手段を使用し、授乳中ではなく、妊娠の可能性がある場合は投与開始前に妊娠検査が陰性である必要があり、または以下の基準のいずれかを満たして妊娠の可能性がないという証拠を持っていなければなりません。ふるい分け：

   • 閉経後は、50歳以上で、すべての外因性ホルモン治療の中止後、少なくとも12か月間無月経であると定義されます。
   • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経が続き、黄体形成ホルモン (LH) および卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後であると考えられます。
   • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術（卵管結紮は除く）による不可逆的不妊手術の記録
10. 男性患者はバリア避妊法を積極的に使用する必要があります。
11. 患者は、治療およびフォローアップを含む計画された訪問および検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。
12. コンピュータ断層撮影法（CT）により、ベースラインで最長直径が10 mm以上（短軸が15 mm以上でなければならないリンパ節を除く）として正確に測定できる、以前に放射線照射を受けていない少なくとも1つの病変。

<コホート2>

1. 研究特有の手順の前にインフォームドコンセントを提供する
2. 患者（男性/女性）は18歳以上である必要があります。
3. 局所進行性または転移性の非小細胞肺がん。病理学的診断の有無にかかわらず、治癒手術や放射線療法が受けられない
4. ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、またはダコミチニブへの以前の曝露後の進行。 細胞傷害性化学療法を複数回受けることは許可されており、治療順序の指定はありません。

5. 患者は次のいずれかを満たさなければなりません。

   5.1) 腫瘍組織または細胞診、または循環腫瘍 DNA からの EGFR 変異 (G719X、エクソン 19 欠失、L858R、L861Q) の活性化 5.2) ジャックマン基準 (Jackman 2010) に従って、以前の EGFR-TKI に続いて全身性の EGFR-TKI による臨床効果を経験していること。 EGFR-TKIによる継続治療中の客観的進行（RECIST）

6. PANA mutyper® または Cobas® EGFR 変異検査により、循環腫瘍 DNA から T790M 変異が検出されました。
7. 世界保健機関（WHO）のパフォーマンスステータスは0-2。
8. 患者の余命は12週間以上でなければなりません。

9. 女性は適切な避妊手段を使用し、授乳中ではなく、妊娠の可能性がある場合は投与開始前に妊娠検査が陰性である必要があり、または以下の基準のいずれかを満たして妊娠の可能性がないという証拠を持っていなければなりません。ふるい分け：

   • 閉経後は、50歳以上で、すべての外因性ホルモン治療の中止後、少なくとも12か月間無月経であると定義されます。
   • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経が続き、LH および FSH レベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後であると考えられます。
   • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術（卵管結紮は除く）による不可逆的不妊手術の記録
10. 男性患者はバリア避妊法を積極的に使用する必要があります。
11. 患者は、治療およびフォローアップを含む計画された訪問および検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。
12. コンピュータ断層撮影法（CT）により、ベースラインで最長直径が10 mm以上（短軸が15 mm以上でなければならないリンパ節を除く）として正確に測定できる、以前に放射線照射を受けていない少なくとも1つの病変。

除外基準:

1. AZD9291またはその他の第3世代EGFR TKIによる以前の治療歴がある
2. 化合物の半減期が5以内の治験薬による治療
3. -現在、CYP3A4の強力な阻害剤（少なくとも1週間前）およびCYP3A4の強力な誘導剤（少なくとも3週間前）であることが知られている薬剤またはハーブサプリメントを受けている（または治験治療の最初の用量を受ける前に使用を中止できない）患者（付録 A)。 すべての患者は、CYP3A4 の誘導/阻害効果が知られている薬剤、ハーブサプリメントの併用、および/または食品の摂取を避けるように努めなければなりません。
4. -治験治療開始時に有害事象共通用語基準（CTCAE）グレード1を超える、前治療による未解決の毒性。ただし、脱毛症およびグレード2（以前のプラチナ治療に関連した神経障害）は除く。
5. -治験責任医師の意見では、患者が治験に参加することが望ましくない、または治験実施計画書の遵守を危険にさらす可能性がある、制御されていない高血圧および活動性出血素因を含む、重度または制御されていない全身性疾患のあらゆる証拠、またはB型肝炎、肝炎を含む活動性感染症C およびヒト免疫不全ウイルス (HIV)。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。
6. 症候性の中枢神経系（CNS）転移を有し、神経学的に不安定な患者
7. -間質性肺疾患（ILD）、薬剤性ILD、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎の過去の病歴、または臨床的に活動性のILDの証拠がある

8. 以下の検査値のいずれかによって示される、骨髄予備能または臓器機能が不十分である:

   絶対好中球数 <1.5 x 109/L 血小板数 <100 x 109/L ヘモグロビン <90 g/L アラニンアミノトランスフェラーゼ 明らかな肝転移がない場合は正常値 (ULN) の上限の 2.5 倍、肝転移がある場合は ULN の 5 倍を超える肝転移 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 明らかな肝転移がない場合は ULN の 2.5 倍、肝転移がある場合は ULN の 5 倍を超える 総ビリルビン 肝転移がない場合は ULN の 1.5 倍、またはギルバート症候群（非抱合型高ビリルビン血症）が確認されている場合は ULN の 3 倍を超えるまたは肝臓転移 クレアチニンがULNの1.5倍を超え、同時にクレアチニンクリアランスが50ml/分未満（コッククロフトおよびゴートの式によって測定または計算）。クレアチニンクリアランスの確認は、クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超える場合にのみ必要です。

9. 以下の心臓の基準のいずれか:

   1. 平均安静時補正 QT 間隔 (フレデリシアの公式を使用した QTc) > 470 ミリ秒
   2. 安静時ECGのリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常（例、完全な左脚ブロック、3度の心臓ブロック、2度の心臓ブロック）
   3. QTc延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因（心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または一親等血縁者の40歳未満の原因不明の突然死、または既知の併用薬） QT間隔を延長するには
10. 難治性の悪心および嘔吐、慢性胃腸疾患、製剤を飲み込むことができない、またはAZD9291の十分な吸収を妨げる重大な腸切除術の既往
11. AZD9291（またはAZD9291と同様の化学構造またはクラスを持つ薬剤）またはこれらの薬剤の賦形剤に対する過敏症の病歴
12. 効果的な避妊方法を使用していない生殖能力のある男性および女性、および妊娠中または授乳中であるか、研究参加前に妊娠検査（尿または血清）が陽性であった女性
13. 患者が研究手順、制限および要件に従う可能性が低い場合、患者は研究に参加すべきではないという治験責任医師の判断
14. 過去の同種骨髄移植歴。
15. 遺伝子サンプル採取日から120日以内の非白血球除去全血輸血。