Osimertinib no tratamento de primeira e segunda linha de NSCLC com mutações EGFR do DNA circulante do tumor (LiquidLung-O)

Critério de inclusão:

< Coorte 1 >

1. Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
2. Os pacientes (homens/mulheres) devem ter mais de 18 anos de idade.
3. Câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático, não passível de cirurgia curativa ou radioterapia com ou sem diagnóstico patológico
4. Nenhuma exposição anterior ao EGFR TKI (várias linhas de quimioterapia citotóxica anterior são permitidas).
5. Mutação ativadora de EGFR (G719X, deleção do exon 19, L858R, L861Q) detectada no DNA tumoral circulante pelo teste de mutação PANA mutyper® ou Cobas® EGFR.
6. Mutação ativadora do EGFR (G719X, deleção do exon 19, L858R, L861Q) detectada a partir de tecido tumoral ou amostra de citologia.
7. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-2.
8. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 12 semanas.

9. As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios em triagem:

   • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
   • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para a instituição
   • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
10. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira.
11. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
12. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC)

< Coorte 2 >

1. Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
2. Os pacientes (homens/mulheres) devem ter mais de 18 anos de idade.
3. Câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático, não passível de cirurgia curativa ou radioterapia com ou sem diagnóstico patológico
4. Progressão após exposição prévia a gefitinib, erlotinib, afatinib ou dacomitinib. Múltiplas linhas de quimioterapia citotóxica prévia são permitidas e não há ordem de tratamento especificada.

5. Os pacientes devem cumprir um dos seguintes:

   5.1) Ativação da mutação EGFR (G719X, deleção do exon 19, L858R, L861Q) de tecido tumoral ou citologia ou DNA tumoral circulante 5.2) Deve ter experimentado benefício clínico de EGFR-TKI anterior, de acordo com os critérios de Jackman (Jackman 2010) seguido por sistêmico progressão objetiva (RECIST) durante o tratamento contínuo com EGFR-TKI

6. Mutação T790M detectada no DNA tumoral circulante pelo teste de mutação PANA mutyper® ou Cobas® EGFR.
7. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-2.
8. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 12 semanas.

9. As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios em triagem:

   • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
   • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição
   • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
10. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira.
11. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
12. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC)

Critério de exclusão:

1. Tratamento anterior com AZD9291 ou outro EGFR TKI de 3ª geração
2. Tratamento com um medicamento experimental dentro de cinco meias-vidas do composto
3. Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem potentes inibidores do CYP3A4 (pelo menos 1 semana antes) e potentes indutores do CYP3A4 (pelo menos 3 semanas antes) ( Apêndice A). Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores/inibitórios conhecidos no CYP3A4.
4. Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e grau 2, neuropatia relacionada à terapia prévia com platina.
5. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa a adesão ao protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.
6. Pacientes com metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que são neurologicamente instáveis
7. História médica pregressa de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa

8. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

   Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 109/L Contagem de plaquetas <100 x 109/L Hemoglobina <90 g/L Alanina aminotransferase >2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas Aspartato aminotransferase >2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas Bilirrubina total >1,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas ou >3 vezes o LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas Creatinina >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina <50 ml/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN.

9. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Fredericia) > 470 mseg
   2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau)
   3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida prolongar o intervalo QT
10. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de AZD9291
11. História de hipersensibilidade ao AZD9291 (ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao AZD9291) ou a qualquer excipiente desses agentes
12. Homens e mulheres com potencial reprodutivo que não estejam usando um método eficaz de controle de natalidade e mulheres que estejam grávidas ou amamentando ou tenham um teste de gravidez positivo (urina ou soro) antes da entrada no estudo
13. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
14. Transplante de medula óssea alogênico prévio.
15. Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos no prazo de 120 dias a partir da data da coleta da amostra genética.