Осимертиниб в первой и второй линии лечения НМРЛ с мутациями EGFR из циркулирующей ДНК опухоли (LiquidLung-O)

Критерии включения:

<Когорта 1>

1. Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
2. Пациенты (мужчины/женщины) должны быть старше 18 лет.
3. Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, не поддающийся хирургическому лечению или лучевой терапии с патологическим диагнозом или без него
4. Отсутствие предварительного воздействия ИТК EGFR (допускается несколько линий предшествующей цитотоксической химиотерапии).
5. Активирующая мутация EGFR (G719X, делеция экзона 19, L858R, L861Q), обнаруженная в циркулирующей опухолевой ДНК с помощью теста на мутацию PANA mutyper® или Cobas® EGFR.
6. Активирующая мутация EGFR (G719X, делеция экзона 19, L858R, L861Q), обнаруженная в опухолевой ткани или цитологическом образце.
7. Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0-2.
8. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 12 недель.

9. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев в скрининг:

   • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
   • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
   • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
10. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию.
11. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
12. По крайней мере одно поражение, ранее не облученное, которое можно точно измерить на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ)

<Когорта 2>

1. Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
2. Пациенты (мужчины/женщины) должны быть старше 18 лет.
3. Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, не поддающийся хирургическому лечению или лучевой терапии с патологическим диагнозом или без него
4. Прогрессирование после предшествующего применения гефитиниба, эрлотиниба, афатиниба или дакомитиниба. Допускается несколько линий предшествующей цитотоксической химиотерапии, и нет определенного порядка лечения.

5. Пациенты должны выполнить одно из следующих действий:

   5.1) Активация мутации EGFR (G719X, делеция экзона 19, L858R, L861Q) из опухолевой ткани или цитологии или циркулирующей опухолевой ДНК объективное прогрессирование (RECIST) при непрерывном лечении EGFR-TKI

6. Мутация T790M, обнаруженная в циркулирующей опухолевой ДНК с помощью теста на мутацию PANA mutyper® или Cobas® EGFR.
7. Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0-2.
8. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 12 недель.

9. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев в скрининг:

   • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
   • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
   • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
10. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию.
11. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
12. По крайней мере одно поражение, ранее не облученное, которое можно точно измерить на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ)

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение AZD9291 или другим ИТК EGFR 3-го поколения
2. Лечение исследуемым препаратом в течение пяти периодов полувыведения соединения
3. Пациенты, получающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарственные препараты или растительные добавки, о которых известно, что они являются мощными ингибиторами CYP3A4 (по крайней мере за 1 неделю) и мощными индукторами CYP3A4 (по крайней мере за 3 недели) ( Приложение). Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известным индуцирующим/ингибирующим действием на CYP3A4.
4. Любая неразрешенная токсичность от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и 2-й степени, нейропатии, связанной с предшествующей терапией препаратами платины.
5. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.
6. Пациенты с симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) с неврологической нестабильностью
7. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированного ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ

8. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

   Абсолютное количество нейтрофилов <1,5 x 109/л Количество тромбоцитов <100 x 109/л Гемоглобин <90 г/л Аланинаминотрансфераза >2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии явных метастазов в печень или >5 раз выше ВГН при наличии метастазы в печень Аспартатаминотрансфераза > 2,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печени или > 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени Общий билирубин > 1,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печени или > 3 раза выше ВГН при подтвержденном синдроме Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазы в печень. Креатинин >1,5 раза выше ВГН при клиренсе креатинина <50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин более чем в 1,5 раза превышает ВГН.

9. Любой из следующих сердечных критериев:

   1. Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc по формуле Фредериции)> 470 мс
   2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени)
   3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое известное сопутствующее лечение для удлинения интервала QT
10. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию AZD9291.
11. История гиперчувствительности к AZD9291 (или препаратам с аналогичной химической структурой или классом AZD9291) или любым вспомогательным веществам этих агентов.
12. Мужчины и женщины репродуктивного возраста, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью, и женщины, которые беременны или кормят грудью или имеют положительный тест на беременность (моча или сыворотка) до включения в исследование
13. Решение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании, если пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования
14. Аллогенная трансплантация костного мозга в анамнезе.
15. Переливание цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней с даты сбора генетического образца.