L'osimertinib dans le traitement de première et de deuxième ligne du NSCLC hébergeant des mutations de l'EGFR à partir de l'ADN tumoral circulant (LiquidLung-O)

Critère d'intégration:

< Cohorte 1 >

1. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
2. Les patients (hommes/femmes) doivent avoir > 18 ans.
3. Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, non justiciable d'une chirurgie curative ou d'une radiothérapie avec ou sans diagnostic pathologique
4. Aucune exposition préalable à l'EGFR TKI (plusieurs lignes de chimiothérapie cytotoxique antérieure sont autorisées.)
5. Mutation activatrice de l'EGFR (G719X, délétion de l'exon 19, L858R, L861Q) détectée à partir de l'ADN tumoral circulant soit par le test de mutation PANA mutyper® ou Cobas® EGFR.
6. Mutation activatrice de l'EGFR (G719X, délétion de l'exon 19, L858R, L861Q) détectée à partir d'un tissu tumoral ou d'un échantillon cytologique.
7. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 0-2.
8. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 12 semaines.

9. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants à dépistage:

   • Post-ménopause définie comme étant âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
   • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si les taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) se situent dans la plage post-ménopausique de l'établissement.
   • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes
10. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception barrière.
11. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
12. Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec tomodensitométrie (TDM)

< Cohorte 2 >

1. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
2. Les patients (hommes/femmes) doivent avoir > 18 ans.
3. Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, non justiciable d'une chirurgie curative ou d'une radiothérapie avec ou sans diagnostic pathologique
4. Progression après une exposition antérieure au gefitinib, à l'erlotinib, à l'afatinib ou au dacomitinib. Plusieurs lignes de chimiothérapie cytotoxique antérieure sont autorisées et il n'y a pas d'ordre de traitement spécifié.

5. Les patients doivent remplir l'une des conditions suivantes :

   5.1) Mutation activatrice de l'EGFR (G719X, délétion de l'exon 19, L858R, L861Q) du tissu tumoral ou de la cytologie ou de l'ADN tumoral circulant progression objective (RECIST) pendant le traitement continu par EGFR-TKI

6. Mutation T790M détectée à partir de l'ADN tumoral circulant soit par le test de mutation PANA mutyper® ou Cobas® EGFR.
7. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 0-2.
8. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 12 semaines.

9. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants à dépistage:

   • Post-ménopause définie comme étant âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
   • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des taux de LH et de FSH dans la plage post-ménopausique pour l'établissement
   • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes
10. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception barrière.
11. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
12. Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec tomodensitométrie (TDM)

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec AZD9291 ou un autre TKI EGFR de 3e génération
2. Traitement avec un médicament expérimental dans les cinq demi-vies du composé
3. Patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (au moins 1 semaine avant) et de puissants inducteurs du CYP3A4 (au moins 3 semaines avant) ( Annexe A). Tous les patients doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de médicaments, de suppléments à base de plantes et/ou l'ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs/inhibiteurs connus sur le CYP3A4.
4. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) au moment du début du traitement de l'étude, à l'exception de l'alopécie et du grade 2, neuropathie liée à une thérapie à base de platine antérieure.
5. Tout signe de maladies systémiques sévères ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée et les diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole, ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
6. Patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui sont neurologiquement instables
7. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle (PI), de PID d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de PID cliniquement active

8. Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

   Numération absolue des neutrophiles < 1,5 x 109/L Numération plaquettaire < 100 x 109/L Hémoglobine < 90 g/L Alanine aminotransférase > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques Aspartate aminotransférase > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques ou > 3 fois la LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou métastases hépatiques Créatinine > 1,5 fois la LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN.

9. L'un des critères cardiaques suivants :

   1. Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc selon la formule de Fredericia) > 470 msec
   2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré)
   3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT
10. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'AZD9291
11. Antécédents d'hypersensibilité à l'AZD9291 (ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD9291) ou à l'un des excipients de ces agents
12. Hommes et femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception et femmes enceintes ou qui allaitent ou qui ont un test de grossesse positif (urine ou sérum) avant l'entrée à l'étude
13. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
14. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse.
15. Transfusion de sang total non déleucocyté dans les 120 jours suivant la date de prélèvement de l'échantillon génétique.