Osimertinib en el tratamiento de primera y segunda línea del NSCLC que alberga mutaciones de EGFR del ADN tumoral circulante (LiquidLung-O)

Criterios de inclusión:

< Cohorte 1 >

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
2. Los pacientes (hombres/mujeres) deben ser mayores de 18 años.
3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, no susceptible de cirugía curativa o radioterapia con o sin diagnóstico patológico
4. Sin exposición previa a EGFR TKI (se permiten múltiples líneas de quimioterapia citotóxica previa).
5. Mutación activadora de EGFR (G719X, deleción del exón 19, L858R, L861Q) detectada en el ADN tumoral circulante mediante la prueba de mutación PANA mutyper® o Cobas® EGFR.
6. Mutación activadora de EGFR (G719X, deleción del exón 19, L858R, L861Q) detectada en tejido tumoral o muestra de citología.
7. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0-2.
8. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 12 semanas.

9. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en poner en pantalla:

   • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
   • Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para la institución.
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
10. Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera.
11. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
12. Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC)

< Cohorte 2 >

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
2. Los pacientes (hombres/mujeres) deben ser mayores de 18 años.
3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, no susceptible de cirugía curativa o radioterapia con o sin diagnóstico patológico
4. Progresión tras exposición previa a gefitinib, erlotinib, afatinib o dacomitinib. Se permiten múltiples líneas de quimioterapia citotóxica previa y no hay un orden específico de tratamiento.

5. Los pacientes deben cumplir con uno de los siguientes:

   5.1) Activación de la mutación de EGFR (G719X, deleción del exón 19, L858R, L861Q) del tejido tumoral o citología o ADN tumoral circulante 5.2) Debe haber experimentado un beneficio clínico de EGFR-TKI previo, según los criterios de Jackman (Jackman 2010) seguido de sistémico progresión objetiva (RECIST) durante el tratamiento continuo con EGFR-TKI

6. Mutación T790M detectada a partir del ADN tumoral circulante mediante la prueba de mutación PANA mutyper® o Cobas® EGFR.
7. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0-2.
8. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 12 semanas.

9. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en poner en pantalla:

   • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
   • Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución.
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
10. Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera.
11. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
12. Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC)

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con AZD9291 u otro TKI EGFR de tercera generación
2. Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las cinco vidas medias del compuesto
3. Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales que se sabe que son inhibidores potentes de CYP3A4 (al menos 1 semana antes) e inductores potentes de CYP3A4 (al menos 3 semanas antes) ( Apéndice A). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores/inhibidores conocidos sobre CYP3A4.
4. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio con la excepción de alopecia y grado 2, neuropatía relacionada con la terapia previa con platino.
5. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, haga que el paciente no desee participar en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o una infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
6. Pacientes con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) que son neurológicamente inestables
7. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiere tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa

8. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

   Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/L Recuento de plaquetas <100 x 109/L Hemoglobina <90 g/L Alanina aminotransferasa >2,5 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas Aspartato aminotransferasa >2,5 veces ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces ULN en presencia de metástasis hepáticas Bilirrubina total >1,5 veces ULN si no hay metástasis hepáticas o >3 veces ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas Creatinina > 1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 veces el LSN.

9. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Fredericia) > 470 ms
   2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado)
   3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida para prolongar el intervalo QT
10. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de AZD9291
11. Antecedentes de hipersensibilidad a AZD9291 (o fármacos con una estructura química o clase similar a AZD9291) o cualquier excipiente de estos agentes
12. Hombres y mujeres con potencial reproductivo que no usan un método anticonceptivo eficaz y mujeres que están embarazadas o amamantando o tienen una prueba de embarazo positiva (en orina o suero) antes de ingresar al estudio
13. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
14. Trasplante alogénico previo de médula ósea.
15. Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de recolección de la muestra genética.