Osimertinib nel trattamento di prima e seconda linea del NSCLC che ospita mutazioni dell'EGFR dal DNA tumorale circolante (LiquidLung-O)

Criterio di inclusione:

<Coorte 1>

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. I pazienti (maschi/femmine) devono avere > 18 anni di età.
3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia con o senza diagnosi patologica
4. Nessuna precedente esposizione a EGFR TKI (sono consentite più linee di chemioterapia citotossica precedente).
5. Mutazione attivante dell'EGFR (G719X, delezione dell'esone 19, L858R, L861Q) rilevata dal DNA tumorale circolante mediante test di mutazione PANA mutyper® o Cobas® EGFR.
6. Mutazione attivante dell'EGFR (G719X, delezione dell'esone 19, L858R, L861Q) rilevata dal tessuto tumorale o dal campione citologico.
7. Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 0-2.
8. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

9. Le donne devono usare misure contraccettive adeguate, non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri a selezione:

   • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
   • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
10. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera.
11. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
12. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere l'asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC)

<Coorte 2>

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. I pazienti (maschi/femmine) devono avere > 18 anni di età.
3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia con o senza diagnosi patologica
4. Progressione dopo precedente esposizione a gefitinib, erlotinib, afatinib o dacomitinib. Sono consentite più linee di chemioterapia citotossica precedente e non esiste un ordine di trattamento specificato.

5. I pazienti devono soddisfare una delle seguenti condizioni:

   5.1) Mutazione attivante di EGFR (G719X, delezione esone 19, L858R, L861Q) da tessuto tumorale o citologia o DNA tumorale circolante progressione oggettiva (RECIST) durante il trattamento continuo con EGFR-TKI

6. Mutazione T790M rilevata dal DNA tumorale circolante mediante test di mutazione PANA mutyper® o Cobas® EGFR.
7. Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 0-2.
8. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

9. Le donne devono usare misure contraccettive adeguate, non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri a selezione:

   • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
   • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo postmenopausale per l'istituzione
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
10. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera.
11. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
12. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere l'asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC)

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con AZD9291 o altro EGFR TKI di terza generazione
2. Trattamento con un farmaco sperimentale entro cinque emivite del composto
3. Pazienti attualmente in trattamento (o impossibilitati a interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori del CYP3A4 (almeno 1 settimana prima) e potenti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima) ( Appendice A). Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori/inibitori del CYP3A4.
4. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e del grado 2, precedente neuropatia correlata alla terapia con platino.
5. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
6. Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che sono neurologicamente instabili
7. Anamnesi patologica pregressa di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva

8. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

   Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 109/L Conta piastrinica <100 x 109/L Emoglobina <90 g/L Alanina aminotransferasi >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche Aspartato aminotransferasi >2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche Bilirubina totale >1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o >3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche Creatinina >1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina <50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN.

9. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fredericia) > 470 msec
   2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado)
   3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT
10. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD9291
11. Storia di ipersensibilità all'AZD9291 (o farmaci con struttura chimica o classe simile all'AZD9291) o a qualsiasi eccipiente di questi agenti
12. Maschi e femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite e donne in gravidanza o allattamento o che hanno un test di gravidanza positivo (urina o siero) prima dell'ingresso nello studio
13. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
14. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo.
15. Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico.