Osimertinib in der Erst- und Zweitlinienbehandlung von NSCLC mit EGFR-Mutationen aus zirkulierender Tumor-DNA (LiquidLung-O)

Einschlusskriterien:

< Kohorte 1 >

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
2. Patienten (männlich/weiblich) müssen > 18 Jahre alt sein.
3. Lokal fortgeschrittener oder metastasierter nichtkleinzelliger Lungenkrebs, der für eine kurative Operation oder Strahlentherapie mit oder ohne pathologische Diagnose nicht geeignet ist
4. Keine vorherige Exposition gegenüber EGFR-TKI (mehrere Linien vorheriger zytotoxischer Chemotherapie sind zulässig.)
5. Aktivierende EGFR-Mutation (G719X, Exon-19-Deletion, L858R, L861Q), nachgewiesen aus zirkulierender Tumor-DNA, entweder durch PANA mutyper® oder Cobas® EGFR-Mutationstest.
6. Aktivierende EGFR-Mutation (G719X, Exon-19-Deletion, L858R, L861Q), nachgewiesen in Tumorgewebe oder Zytologieproben.
7. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-2.
8. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben.

9. Frauen sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, oder sie müssen nachweislich ein nicht gebärfähiges Potenzial haben, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen: Vorführung:

   • Postmenopausal ist definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
   • Frauen unter 50 Jahren kommen als postmenopausale Frauen in Betracht, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und die Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung liegen
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur
10. Männliche Patienten sollten bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden.
11. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
12. Mindestens eine Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde und zu Studienbeginn mittels Computertomographie (CT) mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser genau gemessen werden kann (mit Ausnahme von Lymphknoten, deren Kurzachse ≥ 15 mm sein muss)

< Kohorte 2 >

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
2. Patienten (männlich/weiblich) müssen > 18 Jahre alt sein.
3. Lokal fortgeschrittener oder metastasierter nichtkleinzelliger Lungenkrebs, der für eine kurative Operation oder Strahlentherapie mit oder ohne pathologische Diagnose nicht geeignet ist
4. Progression nach vorheriger Exposition gegenüber Gefitinib, Erlotinib, Afatinib oder Dacomitinib. Mehrere Linien einer vorherigen zytotoxischen Chemotherapie sind zulässig und es gibt keine festgelegte Behandlungsreihenfolge.

5. Patienten müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

   5.1) Aktivierende EGFR-Mutation (G719X, Exon-19-Deletion, L858R, L861Q) aus Tumorgewebe oder Zytologie oder zirkulierender Tumor-DNA. 5.2) Muss gemäß den Jackman-Kriterien (Jackman 2010) einen klinischen Nutzen von früherem EGFR-TKI erfahren haben, gefolgt von systemischen objektive Progression (RECIST) während der kontinuierlichen Behandlung mit EGFR-TKI

6. T790M-Mutation, nachgewiesen aus zirkulierender Tumor-DNA, entweder durch PANA mutyper® oder Cobas® EGFR-Mutationstest.
7. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-2.
8. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben.

9. Frauen sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, oder sie müssen nachweislich ein nicht gebärfähiges Potenzial haben, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen: Vorführung:

   • Postmenopausal ist definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
   • Frauen unter 50 Jahren würden als postmenopausal eingestuft, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und LH- und FSH-Werte im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung liegen
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur
10. Männliche Patienten sollten bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden.
11. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
12. Mindestens eine Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde und zu Studienbeginn mittels Computertomographie (CT) mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser genau gemessen werden kann (mit Ausnahme von Lymphknoten, deren Kurzachse ≥ 15 mm sein muss)

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit AZD9291 oder einem anderen EGFR-TKI der 3. Generation
2. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Wirkstoffs
3. Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Einnahme vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung abzubrechen), von denen bekannt ist, dass sie wirksame Inhibitoren von CYP3A4 (mindestens eine Woche vorher) und starke Induktoren von CYP3A4 (mindestens drei Wochen vorher) sind ( Anhang A). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln und/oder die Einnahme von Lebensmitteln mit bekanntermaßen induzierenden/hemmenden Wirkungen auf CYP3A4 zu vermeiden.
4. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung über dem Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) liegen, mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie im Zusammenhang mit einer früheren Platintherapie Grad 2.
5. Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder eine aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das humane Immundefizienzvirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
6. Patienten mit symptomatischen Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), die neurologisch instabil sind
7. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), einer medikamenteninduzierten ILD, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder jeglicher Hinweis auf eine klinisch aktive ILD

8. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

   Absolute Neutrophilenzahl <1,5 x 109/L Thrombozytenzahl <100 x 109/L Hämoglobin <90 g/L Alaninaminotransferase >2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder >5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen Aspartataminotransferase > 2,5-faches ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-faches ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen Gesamtbilirubin > 1,5-faches ULN, wenn keine Lebermetastasen oder > 3-faches ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen Kreatinin > 1,5-faches ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur dann erforderlich, wenn der Kreatininwert > das 1,5-fache des ULN beträgt.

9. Eines der folgenden Herzkriterien:

   1. Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTc nach Fredericias Formel) > 470 ms
   2. Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades)
   3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder bekannte Begleitmedikation um das QT-Intervall zu verlängern
10. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken oder frühere erhebliche Darmresektionen, die eine ausreichende Absorption von AZD9291 ausschließen würden
11. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen AZD9291 (oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD9291) oder einen der Hilfsstoffe dieser Wirkstoffe
12. Männer und Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, und Frauen, die schwanger sind oder stillen oder bei denen vor Studienbeginn ein positiver Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) vorliegt
13. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
14. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
15. Vollbluttransfusion ohne Leukozytenmangel innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Genprobenentnahme.