Osimertinib i första och andra linjens behandling av NSCLC som innehåller EGFR-mutationer från cirkulerande tumör-DNA (LiquidLung-O)

Inklusionskriterier:

< Kohort 1 >

1. Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer
2. Patienter (man/kvinna) måste vara > 18 år.
3. Lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer, inte mottaglig för botande kirurgi eller strålbehandling med eller utan patologisk diagnos
4. Ingen tidigare exponering för EGFR TKI (flera rader av tidigare cytotoxisk kemoterapi är tillåtna.)
5. Aktiverande EGFR-mutation (G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) detekterad från cirkulerande tumör-DNA antingen med PANA mutyper® eller Cobas® EGFR-mutationstest.
6. Aktiverande EGFR-mutation (G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) detekterad från tumörvävnad eller cytologiprov.
7. Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus 0-2.
8. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 12 veckor.

9. Kvinnor bör använda adekvata preventivmedel, bör inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas om de är fertila eller måste ha bevis för att de inte är fertila genom att uppfylla något av följande kriterier: undersökning:

   • Postmenopausal definierad som äldre än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar
   • Kvinnor under 50 år skulle övervägas att vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och med nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausala intervallet för institutionen
   • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering
10. Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel.
11. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
12. Minst en lesion, som inte tidigare bestrålats, som exakt kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT)

< Kohort 2 >

1. Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer
2. Patienter (man/kvinna) måste vara > 18 år.
3. Lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer, inte mottaglig för botande kirurgi eller strålbehandling med eller utan patologisk diagnos
4. Progression efter tidigare exponering för gefitinib, erlotinib, afatinib eller dacomitinib. Flera rader av tidigare cytotoxisk kemoterapi är tillåtna och det finns ingen specificerad behandlingsordning.

5. Patienter måste uppfylla något av följande:

   5.1) Aktiverande EGFR-mutation (G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) från tumörvävnad eller cytologi eller cirkulerande tumör-DNA 5.2) Måste ha upplevt klinisk nytta av tidigare EGFR-TKI, enligt Jackman-kriterierna (Jackman 2010) följt av systemisk objektiv progression (RECIST) under kontinuerlig behandling med EGFR-TKI

6. T790M-mutation detekterad från cirkulerande tumör-DNA antingen med PANA mutyper® eller Cobas® EGFR-mutationstest.
7. Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus 0-2.
8. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 12 veckor.

9. Kvinnor bör använda adekvata preventivmedel, bör inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas om de är fertila eller måste ha bevis för att de inte är fertila genom att uppfylla något av följande kriterier: undersökning:

   • Postmenopausal definierad som äldre än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar
   • Kvinnor under 50 år skulle övervägas att vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att ha upphört med exogena hormonbehandlingar och med LH- och FSH-nivåer i postmenopausala intervallet för institutionen
   • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering
10. Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel.
11. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
12. Minst en lesion, som inte tidigare bestrålats, som exakt kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT)

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med AZD9291, eller annan 3:e generationens EGFR TKI
2. Behandling med ett prövningsläkemedel inom fem halveringstider av substansen
3. Patienter som för närvarande får (eller inte kan sluta använda innan de får den första dosen av studiebehandlingen) läkemedel eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara potenta hämmare av CYP3A4 (minst 1 vecka innan) och potenta inducerare av CYP3A4 (minst 3 veckor innan) ( Bilaga A). Alla patienter måste försöka undvika samtidig användning av mediciner, växtbaserade kosttillskott och/eller intag av livsmedel med kända inducerande/hämmande effekter på CYP3A4.
4. Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som överstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 vid tidpunkten för studiebehandlingens start med undantag för alopeci och grad 2, tidigare platinaterapirelaterad neuropati.
5. Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni och aktiva blödningsdiateser, som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i prövningen eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet, eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV). Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
6. Patienter med symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) som är neurologiskt instabila
7. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som kräver steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv ILD

8. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av något av följande laboratorievärden:

   Absolut neutrofilantal <1,5 x 109/L Trombocytantal <100 x 109/L Hemoglobin <90 g/L Alaninaminotransferas >2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) om inga påvisbara levermetastaser eller >5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser Aspartataminotransferas >2,5 gånger ULN om inga påvisbara levermetastaser eller >5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser Totalt bilirubin >1,5 gånger ULN om inga levermetastaser eller >3 gånger ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser Kreatinin >1,5 gånger ULN samtidigt med kreatininclearance <50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation); Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5 gånger ULN.

9. Något av följande hjärtkriterier:

   1. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc med Fredericias formel) > 470 ms
   2. Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock)
   3. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet
10. Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av AZD9291
11. Tidigare överkänslighet mot AZD9291 (eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD9291) eller något hjälpämne av dessa medel
12. Hanar och kvinnor med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod och kvinnor som är gravida eller ammar eller har ett positivt (urin eller serum) graviditetstest innan studiestart
13. Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och krav
14. Tidigare allogen benmärgstransplantation.
15. Icke-leukocytutarmad helblodtransfusion inom 120 dagar efter datumet för det genetiska provtagningen.