Osimertinib i første- og andenlinjebehandling af NSCLC, der rummer EGFR-mutationer fra cirkulerende tumor-DNA (LiquidLung-O)

Inklusionskriterier:

< Kohorte 1 >

1. Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
2. Patienter (mand/kvinde) skal være > 18 år.
3. Lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft, ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling med eller uden patologisk diagnose
4. Ingen tidligere eksponering for EGFR TKI (flere linjer af tidligere cytotoksisk kemoterapi er tilladt.)
5. Aktiverende EGFR-mutation (G719X, exon 19-deletion, L858R, L861Q) detekteret fra cirkulerende tumor-DNA enten ved PANA mutyper® eller Cobas® EGFR-mutationstest.
6. Aktiverende EGFR-mutation (G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) detekteret fra tumorvæv eller cytologiprøve.
7. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus 0-2.
8. Patienter skal have en forventet levetid på ≥ 12 uger.

9. Kvinderne bør bruge tilstrækkelige præventionsforanstaltninger, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier: screening:

   • Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
   • Kvinder under 50 år vil blive overvejet at være postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for institutionen
   • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
10. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention.
11. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
12. Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT)

< Kohorte 2 >

1. Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
2. Patienter (mand/kvinde) skal være > 18 år.
3. Lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft, ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling med eller uden patologisk diagnose
4. Progression efter tidligere eksponering for gefitinib, erlotinib, afatinib eller dacomitinib. Flere linier af forudgående cytotoksisk kemoterapi er tilladt, og der er ingen specificeret behandlingsrækkefølge.

5. Patienter skal opfylde et af følgende:

   5.1) Aktivering af EGFR-mutation (G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) fra tumorvæv eller cytologi eller cirkulerende tumor-DNA 5.2) Skal have oplevet klinisk fordel fra tidligere EGFR-TKI i henhold til Jackman-kriterierne (Jackman 2010) efterfulgt af systemisk objektiv progression (RECIST) under kontinuerlig behandling med EGFR-TKI

6. T790M mutation detekteret fra cirkulerende tumor DNA enten ved PANA mutyper® eller Cobas® EGFR mutationstest.
7. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus 0-2.
8. Patienter skal have en forventet levetid på ≥ 12 uger.

9. Kvinderne bør bruge tilstrækkelige præventionsforanstaltninger, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier: screening:

   • Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
   • Kvinder under 50 år vil blive overvejet at være postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-niveauer i postmenopausale interval for institutionen
   • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
10. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention.
11. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
12. Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT)

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med AZD9291, eller anden 3. generations EGFR TKI
2. Behandling med et forsøgslægemiddel inden for fem halveringstider af forbindelsen
3. Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ude af stand til at stoppe med at bruge før de får den første dosis af undersøgelsesbehandling) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente hæmmere af CYP3A4 (mindst 1 uge før) og potente inducere af CYP3A4 (mindst 3 uger før) ( Bilag A). Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende/hæmmende virkninger på CYP3A4.
4. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandlingen med undtagelse af alopeci og grad 2, tidligere platinterapirelateret neuropati.
5. Eventuelle tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
6. Patienter med symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS), som er neurologisk ustabile
7. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD

8. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

   Absolut neutrofiltal <1,5 x 109/L Trombocyttal <100 x 109/L Hæmoglobin <90 g/L Alaninaminotransferase >2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser Aspartataminotransferase >2,5 gange ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 gange ULN i nærvær af levermetastaser Total bilirubin >1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller >3 gange ULN i nærværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser Kreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 gange ULN.

9. Et af følgende hjertekriterier:

   1. Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc ved hjælp af Fredericias formel) > 470 msek.
   2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok)
   3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden kendt samtidig medicin for at forlænge QT-intervallet
10. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske mave-tarmsygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD9291
11. Anamnese med overfølsomhed over for AZD9291 (eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD9291) eller andre hjælpestoffer af disse stoffer
12. Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode, og kvinder, der er gravide eller ammer eller har en positiv (urin eller serum) graviditetstest før studiestart
13. Efterforskerens vurdering om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav
14. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation.
15. Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter datoen for den genetiske prøvetagning.