SAAとアポリポタンパク質Bの関連は心血管リスクに影響する

CVD の臨床的負担: CVD は先進国における主な死因であり、VA 人口も例外ではありません。 何十年にもわたる研究、技術、薬理学の進歩にもかかわらず、CVDは依然として大きな公衆衛生問題です。 これは、部分的にはCVDイベントのリスクが最も高い被験者、つまり薬理学的リスク低減療法の最良の候補者を特定する能力が低下しているためであり、部分的には現在利用可能な治療法の使用または有効性が不完全であることによるものである。 疫学研究により、LDL コレステロールの上昇、HDL コレステロールの低下、高血圧、喫煙、糖尿病などの CVD の主な危険因子が特定されています。 しかし、これらの危険因子を持つ個人を積極的な薬理学的介入でターゲットにしているにもかかわらず、CVD は依然として主要な公衆衛生問題である。 さらに、危険因子を有し、薬理学的介入やライフスタイル介入で治療を受けている人でも、危険因子を持たなかった人よりも CVD 発症率が高くなります。 米国心臓協会が特定した心臓血管の健康指標を評価した最近の疫学データでは、理想的なレベルの CVD 危険因子を持つ有病率は 2% 未満であると報告されています10。これは、人口の 98% 以上がリスク軽減の対象であることを意味します。 明らかに、医療システムは、このような膨大な対象集団に対する薬理学的介入に対処することができません。 したがって、イベントのリスクが最も高く、したがって利益の可能性が最も高いものを特定するには、追加のリスク階層化マーカーが必要です。 急性期反応物質である C 反応性タンパク質 (CRP) や血清アミロイド A (SAA) を含むいくつかのバイオマーカーが、CVD イベントの予測における役割について研究されています。 CRPとSAAはいずれも、肥満、メタボリックシンドローム（MetS）、糖尿病、関節リウマチ、狼瘡、およびCVD率の増加に関連するその他の慢性炎症状態を患っている人では慢性的に上昇しており、これらのバイオマーカーが単に潜在的なリスクを反映しているだけなのか、それとも原因となっているのかという疑問が生じている。 CVDでの役割。 新たな証拠は原因因子としてのCRPの役割に疑問を投げかけているが、研究者らは最近、SAAが動物モデルにおいて直接的にアテローム発生性であることを実証した。 したがって、SAA は CVD のバイオマーカーとしての役割に加えて、CVD の原因となる役割を果たしている可能性があります。

SAA: SAA は、主に肝臓で合成される急性期タンパク質のファミリーです。 健康な人では、SAA 濃度は 5 mg/L 未満ですが、急性期反応中、SAA は数日間で 1000 mg/L まで増加し、その後急速にベースラインレベルに戻ります。 しかし、肥満、MetS、糖尿病、関節リウマチなどの慢性炎症状態は、SAA 濃度が 30 ～ 100 mg/L と持続的に大幅に上昇することに関連しています。 SAAの急性上昇は、損傷および炎症に応答して主要な役割を果たし、損傷組織へのコレステロール送達、炎症細胞の補充、および組織修復サイトカインの誘導に関与すると提唱されている。 しかし、現在現代社会に蔓延しているSAAの慢性的な上昇は不適応反応を反映している可能性が高く、疾患病理学におけるSAAの潜在的な役割を現在多くの研究が調査している。 研究者らは、急性期SAAが過剰発現するマウスモデルを用いて、アテローム性動脈硬化症の発症が直接的に増加することを実証した。

SAA およびリポタンパク質を含むアポリポタンパク質 B (apoB): SAA は脂質結合アポリポタンパク質であり、脂質を含まない SAA は生体内では発見されていません。 SAA はもっぱら HDL 関連リポタンパク質であるというのが定説です。しかし、研究者らはマウスとヒトの両方でアポB含有リポタンパク質に対するSAAを報告している。 いくつかの研究が、MetS の成分、レムナント様粒子コレステロール、喫煙状況、ライフスタイル介入、およびスタチン治療に関連する SAA-LDL と呼ばれる複合体について報告しています。 これらの研究は、SAA-LDL が CVD の危険因子であることを示唆しています。 新しい予備研究で研究者らは、SAAが糖尿病および食後のリポタンパク質代謝において異なるリポタンパク質の関連性を持っていることを実証し、アポBリポタンパク質上のSAAの存在がアテローム性動脈硬化症発症の重要な段階であるプロテオグリカン結合を増強することを実証している。 したがって、新たな証拠は、アポB-リポタンパク質上のSAAの存在が新規のCVD危険因子であり、アテローム性動脈硬化の原因となる役割を果たし、したがって治療標的である可能性を示唆している。

食後の apoB リポタンパク質の代謝: さまざまなリポタンパク質は、サイズと密度の基準に基づいて、またタンパク質構成成分によって定義されます。 しかし、粒子は継続的にリモデリングを受けるため、各リポタンパク質クラス内でもかなりの不均一性が存在します。 簡単に説明すると、食事で摂取された脂質は apoB-48 と結合してカイロミクロンを形成し、血流に入る前に腸のリンパ管で輸送されます。 さまざまな酵素が、カイロミクロンの残骸が肝臓に取り込まれる前に、新しく形成されたカイロミクロンに作用して、脂質とタンパク質をカイロミクロンと HDL の間で移動させます。 肝臓は、脂質を apoB-100 を含む VLDL 粒子に再パッケージングします。 VLDL の加水分解により、VLDL 残存物または中間密度リポタンパク質 (IDL) と呼ばれる小さな apoB-100 粒子が生成されます。 集合的に、これらの粒子はトリグリセリドリッチリポタンパク質（TGRL）と呼ばれます。

さまざまなリパーゼによる TGRL の継続的なリモデリングにより、LDL が形成されます。 LDL は、血管系を含む末梢組織または肝臓に取り込まれます。 apoB 含有粒子の内皮下滞留により、アテローム性動脈硬化が開始されます。

食後のリポタンパク質とCVD：LDLコレステロールレベルの上昇とHDLコレステロールレベルの低下は、CVDの危険因子であることが証明されており、アテローム発生の原因となります。 ただし、肥満、MetS、糖尿病のある人は通常、LDL コレステロールが上昇しません。彼らの脂質異常症は、トリグリセリドの上昇とHDLコレステロールの低下が特徴です。 CVD 危険因子としてのトリグリセリドの役割については、依然として議論の余地があります。ただし、食後トリグリセリドは空腹時トリグリセリドよりも重大な危険因子である可能性があります。 人間は人生のほとんどを食後の状態で過ごすため、CVDリスクにおける食後のリポタンパク質代謝の役割についての関心が続いています。 しかし、ほとんどの研究は空腹時のリポタンパク質サンプルに依存しています。トリグリセリドは、食物摂取によって最も影響を受けるリポタンパク質成分です。 従来の CVD 危険因子によって予測される以上に、MetS および糖尿病患者における CVD の過剰有病率を説明するメカニズムは依然として不明である。しかし、インスリン抵抗性状態は、腸内での apoB48 産生の増加、TGRL 産生の増加、およびリポタンパク質クリアランスの遅延によって特徴付けられ、これが CVD の有病率に寄与している可能性があります。 apoB とプロテオグリカンの間のイオン相互作用による血管壁内の apoB 含有リポタンパク質の保持は、アテローム性動脈硬化の開始につながります。 VLDL の脂肪分解により、内皮を通過して内皮下腔に脂質を沈着させる能力が 2 倍以上になります。 TGRL はコレステロールよりも比例してトリグリセリドを多く含みますが、そのサイズにより、LDL 粒子と比較して内皮下腔内の粒子あたり 5 ～ 20 倍多くのコレステロールが沈着する可能性があります。 TGRL 産生の増加と粒子クリアランスの遅延により、内皮下腔での粒子の滞留とコレステロールの沈着の可能性が増加します。 研究者らは、apoB 含有リポタンパク質上に SAA が存在すると、そのプロテオグリカン結合が増加することを実証する新しい予備データを入手しました。 研究者らは、インスリン抵抗性状態におけるapoB含有食後リポタンパク質上のSAAの存在増加が、これらの粒子のアテローム生成性を増加させ、MetSや糖尿病などのインスリン抵抗性状態におけるCVD有病率の増加を説明するメカニズムである可能性があると提案している。

HDL 代謝: VLDL や LDL と同様に、HDL はさまざまな粒子で構成されます。ただし、HDL には apoB は含まれず、代わりに apoA-I が含まれます。 HDL は、多くの場合、サイズと密度によって、大きい HDL2 と小さい HDL3 という 2 つの主要なクラスに分類されます。 上で議論したように、HDL はさまざまな apoB 含有リポタンパク質粒子と連続的な脂質交換を受けます。 さまざまな酵素によるリポタンパク質の構造または組成の変化はリモデリングと呼ばれます。 HDL は、コレステロールを末梢から肝臓に戻す能力があるため、一般にアテローム保護リポタンパク質であると考えられています。 さらに、HDL には、抗炎症機能や抗酸化機能など、他にも多くの有益な特性があります。 インスリン抵抗性状態では、HDL レベルが低くなる傾向があり、その有益な特性が低下することを示唆する研究もあります。 リポタンパク質の再構築は、その機能と半減期に影響を与えます。たとえば、CETP（トリグリセリドをTGRLからHDLに、コレステロールエステルをHDLからTGRLに移動させる）によるHDLのリモデリングは、HDLの異化作用を促進し、インスリン抵抗性状態で見られるHDLレベルの低下に寄与すると考えられています。 SAA は HDL 関連リポタンパク質であるというパラダイムですが、研究者らは予備研究で、食後のインスリン抵抗性患者の apoB 粒子上に SAA があることを発見しました。 しかし、SAAがHDLまたはアポBリポタンパク質粒子のいずれかとどのように結合するかは明らかではありません。

SAA リポタンパク質の関連: 急性期反応の状況では、SAA レベルは最大 1000 倍に増加する可能性があります。しかし、このように高度に上昇したレベルであっても、SAA は依然として HDL 粒子上にのみ存在します。 したがって、SAA に対する HDL の「最大容量」の証拠はありません。 SAA が HDL またはアポB リポタンパク質粒子とどのように結合するかは完全には理解されていません。 SAA は、脂質を含まない形態で肝臓によって産生され、細胞外でリポタンパク質に結合すると考えられています。SAA は、ATP 結合カセット 1 (ABCA1) を介して HDL 生合成を誘導することが示されており、これが SAA が関連する主要なメカニズムである可能性があります。 HDLで。 ノックアウトマウスを使用したマウスの研究では、HDL の非存在下では、SAA が apoB 粒子上で見つかることが実証されました。 しかし、研究者らは、HDL が存在するにもかかわらず、apoB 粒子上の SAA を報告しています。 新しい予備研究で、研究者らは、HDLのリモデリングが脂質の少ないapoA-Iと脂質の少ないSAAの両方の遊離につながり、脂質の少ないSAAがapoB粒子と結合することを発見した。 したがって、特に食後の期間における HDL のリモデリングにより、SAA が HDL から apoB 粒子に移行する可能性があります。あるいは、SAA は肝分泌中に apoB 粒子と結合する可能性があります。 インスリン抵抗性状態では、HDL リモデリングと肝臓の apoB 粒子分泌の両方が増加します。

アテローム形成におけるリポタンパク質とプロテオグリカンの相互作用の役割：アテローム性動脈硬化の開始の引き金となるものについてはいくつかの仮説があり、「滞留への反応」仮説は生物医学的証拠によって十分に裏付けられています。 この理論で概説されているように、初期の脂肪線条病変は、細胞外マトリックス プロテオグリカンによる保持による内皮下マトリックスへのアテローム生成リポタンパク質 (LDL および TGRL) の沈着によって始まります。 研究によると、リポタンパク質は内皮下腔に出入りするが、プロテオグリカンに結合すると、これらのリポタンパク質はこの領域に保持され、酸化やその他の修飾を受けやすくなり、マクロファージによって取り込まれて泡沫細胞の形成につながることが示されています。 TGRLは、マクロファージに取り込まれるために修飾を必要とせず、粒子あたりでLDLよりも5〜20倍多くのコレステロールを送達するため、LDLよりもアテローム生成性がさらに高い可能性があります。 研究者らは、マウスのアポB含有リポタンパク質粒子上にSAAが存在することを実証し、最近ヒトでもこれを確認した。 予備研究において、研究者らは、アポB-リポタンパク質上のSAAの存在がそのプロテオグリカン結合を強化することを実証した。 研究者らは、apoB 含有リポタンパク質上に SAA が存在すると、その保持が強化され、アテローム発生が増加すると考えています。