SAA:n ja apolipoproteiini B:n yhdistäminen vaikuttaa sydän- ja verisuoniriskiin

CVD:n kliininen taakka: CVD on yleisin kuolinsyy kehittyneissä maissa, eikä VA-populaatio ole poikkeus. Huolimatta vuosikymmeniä kestäneestä tutkimuksesta, teknisestä ja farmakologisesta kehityksestä, sydän- ja verisuonitauti on edelleen suuri kansanterveysongelma. Tämä johtuu osittain heikentyneestä kyvystämme tunnistaa henkilöitä, joilla on suurin sydän- ja verisuonitautitapahtumien riski ja siten parhaat ehdokkaat farmakologista riskiä vähentäviin hoitoihin, ja osittain siksi, että tällä hetkellä saatavilla olevien hoitomuotojen käyttö tai tehokkuus on puutteellista. Epidemiologiset tutkimukset ovat tunnistaneet tärkeimmät sydän- ja verisuonitautien riskitekijät, kuten kohonnut LDL-kolesteroli, alhainen HDL-kolesteroli, verenpainetauti, tupakointi ja diabetes. Huolimatta aggressiivisilla farmakologisilla toimenpiteillä kohdistetusta henkilöistä, joilla on näitä riskitekijöitä, sydän- ja verisuonitauti on edelleen suuri kansanterveysongelma. Lisäksi jopa henkilöillä, joilla on riskitekijöitä ja joita hoidetaan farmakologisilla tai elämäntapainterventioilla, sydän- ja verisuonisairauksien esiintyvyys on korkeampi kuin niillä, joilla ei ole koskaan ollut riskitekijöitä. Viimeaikaiset epidemiologiset tiedot, joissa arvioitiin American Heart Associationin tunnistamia sydän- ja verisuoniterveysmittareita, raportoivat, että sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden esiintyvyys ihanteellisella tasolla on < 2 %10; Tämä tarkoittaa, että yli 98 prosenttia väestöstä on ehdokkaita riskin vähentämiseen. On selvää, että terveydenhuoltojärjestelmät eivät pysty selviytymään farmakologisista toimenpiteistä näin valtaville kohdepopulaatioille. Näin ollen tarvitaan lisää riskin kerrostavia markkereita niiden tunnistamiseksi, joilla on suurin tapahtumien riski ja siten suurin hyöty. Useita biomarkkereita, mukaan lukien akuutin vaiheen reaktanttien C-reaktiivinen proteiini (CRP) ja seerumin amyloidi A (SAA), on tutkittu niiden roolin ennustamisessa CVD-tapahtumien ennustamisessa. Sekä CRP- että SAA-arvot ovat kroonisesti koholla henkilöillä, joilla on liikalihavuus, metabolinen oireyhtymä (MetS), diabetes, nivelreuma, lupus ja muut krooniset tulehdustilat, joihin liittyy kohonnut sydän- ja verisuonitauti, mikä herättää kysymyksen siitä, heijastavatko nämä biomarkkerit vain taustalla olevaa riskiä vai ovatko ne syynä rooli CVD:ssä. Vaikka uudet todisteet ovat kyseenalaistaneet CRP:n roolin syytekijänä, tutkijat ja muut ovat äskettäin osoittaneet, että SAA on suoraan aterogeeninen eläinmalleissa. Siten sen roolin lisäksi CVD:n biomarkkerina SAA:lla voi olla syy-rooli CVD:ssä.

SAA: SAA on perhe akuutin vaiheen proteiineja, jotka syntetisoidaan pääasiassa maksassa. Terveillä yksilöillä SAA-pitoisuudet ovat < 5 mg/l, mutta akuutin vaiheen vasteen aikana SAA voi nousta jopa 1000 mg/l muutamaksi päiväksi, minkä jälkeen se palaa nopeasti lähtötasolle. Kuitenkin krooniset tulehdustilat, kuten liikalihavuus, MetS, diabetes, nivelreuma jne., liittyvät jatkuvasti ja merkittävästi kohonneisiin SAA-pitoisuuksiin 30-100 mg/l. SAA:n akuutin nousun ehdotetaan olevan tärkeä rooli vasteessa vammoihin ja tulehduksiin, osallistumalla kolesterolin kuljettamiseen vaurioituneisiin kudoksiin, tulehdussolujen kerääntymiseen ja kudosten korjaussytokiinien induktioon. Nyky-yhteiskunnassa vallitseva krooninen SAA:n nousu kuitenkin heijastelee todennäköisesti sopeutumatonta vastetta, ja useat tutkimukset tutkivat nyt SAA:n mahdollisia rooleja sairauden patologiassa. Käyttämällä hiiren malleja, joissa akuutin vaiheen SAA on yli-ilmentynyt, tutkijat ja muut osoittivat suoria lisäyksiä ateroskleroosin kehittymisessä.

SAA ja apolipoproteiini B (apoB) sisältävät lipoproteiinit: SAA on lipidejä sitova apolipoproteiini, eikä lipidittömiä SAA:ta ole löydetty in vivo. Opinnäyte on, että SAA on yksinomaan HDL-assosioitunut lipoproteiini; tutkijat ja muut ovat kuitenkin raportoineet SAA:sta apoB:tä sisältävistä lipoproteiineista sekä hiirissä että ihmisissä. Useat tutkimukset ovat raportoineet kompleksista nimeltä SAA-LDL, joka liittyy MetS:n komponentteihin, jäännöksiin, kuten hiukkaskolesteroliin, tupakointitilaan, elämäntapainterventioihin ja statiinihoitoon. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että SAA-LDL on sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Uusissa alustavissa tutkimuksissa tutkijat osoittavat, että SAA:lla on erilainen lipoproteiiniyhteys diabeteksessa ja aterian jälkeisessä lipoproteiiniaineenvaihdunnassa, ja tutkijat osoittavat, että SAA:n läsnäolo apoB-lipoproteiineissa lisää niiden proteoglykaanin sitoutumista, mikä on avainvaihe ateroskleroosin kehittymisessä. Siten esiintulevat todisteet viittaavat siihen, että SAA:n läsnäolo apoB-lipoproteiineissa voi olla uusi sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, sillä voi olla syy-rooli ateroskleroosissa ja siten terapeuttinen kohde.

Aterian jälkeinen apoB-lipoproteiinimetabolia: Eri lipoproteiinit määritellään koon ja tiheyden kriteerien sekä niiden proteiiniaineosien perusteella. Kuitenkin jopa kussakin lipoproteiiniluokassa on huomattavaa heterogeenisyyttä, koska hiukkaset käyvät läpi jatkuvaa uudelleenmuotoilua. Lyhyesti sanottuna ruokavaliossa kulutetut lipidit yhdistyvät apoB-48:aan muodostaen kylomikroneja, jotka kulkeutuvat suoliston imusolmukkeissa ennen verenkiertoon pääsyä. Erilaiset entsyymit vaikuttavat äskettäin muodostuneisiin kylomikroniin siirtäen lipidejä ja proteiineja kylomikronien ja HDL:ien välillä ennen kuin kylomikronijäännökset imevät maksaa. Maksa pakkaa lipidit uudelleen VLDL-partikkeleiksi, jotka sisältävät apoB-100:aa. VLDL:n hydrolyysi johtaa pienempiin apoB-100-partikkeleihin, joita kutsutaan VLDL-jäännöksiksi tai intermediate density lipoproteiineiksi (IDL). Näitä hiukkasia kutsutaan yhteisesti triglyseridirikkaiksi lipoproteiineiksi (TGRL).

Jatkuva TGRL:ien uudelleenmuotoilu eri lipaasien toimesta johtaa LDL:n muodostumiseen. LDL voidaan ottaa perifeerisiin kudoksiin, mukaan lukien verisuonistoon, tai maksaan. ApoB:tä sisältävien hiukkasten subendoteeliretentio käynnistää ateroskleroosin.

Aterian jälkeiset lipoproteiinit ja sydän- ja verisuonitauti: Kohonneet LDL-kolesterolitasot ja alhainen HDL-kolesterolitaso ovat dokumentoituja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä ja myötävaikuttavat kausaalisesti aterogeneesiin. Henkilöillä, joilla on liikalihavuus, MetS ja diabetes, ei kuitenkaan tyypillisesti ole kohonnutta LDL-kolesterolia; niiden dyslipidemialle on ominaista kohonneet triglyseridit ja alhainen HDL-kolesteroli. Triglyseridien rooli sydän- ja verisuonitautien riskitekijänä on edelleen kiistanalainen; aterian jälkeiset triglyseridit voivat kuitenkin olla merkittävämpi riskitekijä kuin paastotriglyseridit. Koska ihmiset viettävät suurimman osan elämästään aterian jälkeisessä tilassa, kiinnostus aterian jälkeisen lipoproteiiniaineenvaihdunnan rooliin sydän- ja verisuonitautiriskissä on jatkuvaa. Useimmat tutkimukset ovat kuitenkin luottaneet paastolipoproteiininäytteisiin; triglyseridit ovat lipoproteiinikomponentteja, joihin ruoan kulutus vaikuttaa eniten. Mekanismit, jotka selittävät sydän- ja verisuonitautien yleisen esiintyvyyden MetS-potilailla ja diabeetikoilla perinteisten sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden ennusteen lisäksi, ovat edelleen epäselviä; insuliiniresistenteille tiloille on kuitenkin ominaista lisääntynyt suoliston apoB48-tuotanto, lisääntynyt TGRL-tuotanto ja viivästynyt lipoproteiinien puhdistuma, mikä voi myötävaikuttaa sydän- ja verisuonitautien esiintyvyyteen. ApoB:tä sisältävien lipoproteiinien pysyminen verisuonen seinämässä apoB:n ja proteoglykaanien välisen ionivuorovaikutuksen vuoksi johtaa ateroskleroosin alkamiseen. VLDL:n lipolyysi yli kaksinkertaistaa sen kyvyn läpäistä endoteelin ja tallettaa lipidejä subendoteliaaliseen tilaan. TGRL:issä on suhteellisesti enemmän triglyseridejä kuin kolesteroli: niiden koko tarkoittaa kuitenkin sitä, että ne pystyvät keräämään 5-20 kertaa enemmän kolesterolia hiukkasta kohden subendoteliaaliseen tilaan verrattuna LDL-partikkeliin. Lisääntynyt TGRL-tuotanto ja viivästynyt hiukkasten puhdistuma lisää hiukkasten pidättymisen ja kolesterolin kertymisen todennäköisyyttä subendoteliaaliseen tilaan. Tutkijoilla on uusia alustavia tietoja, jotka osoittavat, että SAA:n läsnäolo apoB:tä sisältävissä lipoproteiineissa lisää niiden proteoglykaanin sitoutumista. Tutkijat ehdottavat, että SAA:n lisääntynyt esiintyminen apoB:tä sisältävissä aterian jälkeisissä lipoproteiineissa insuliiniresistenteissä tiloissa lisää näiden hiukkasten aterogeenisyyttä ja voisi olla mekanismi, joka selittää CVD:n lisääntyneen esiintyvyyden insuliiniresistenteissä tiloissa, kuten MetS ja diabetes.

HDL-aineenvaihdunta: Kuten VLDL ja LDL, HDL sisältää joukon hiukkasia; HDL ei kuitenkaan sisällä apoB:tä, vaan se sisältää apoA-I:n. HDL jaetaan usein kahteen pääluokkaan koon ja tiheyden mukaan: suuri HDL2 ja pienempi HDL3. Kuten edellä on käsitelty, HDL käy läpi jatkuvaa lipidien vaihtoa erilaisten apoB:tä sisältävien lipoproteiinipartikkelien kanssa. Eri entsyymien aiheuttamaa muutosta lipoproteiinin rakenteessa tai koostumuksessa kutsutaan uudelleenmuotoiluksi. HDL:n ajatellaan tyypillisesti olevan ateroprotektiivinen lipoproteiini, koska se kykenee kuljettamaan kolesterolia pois periferialta takaisin maksaan. Lisäksi HDL:llä on useita muita hyödyllisiä ominaisuuksia, mukaan lukien anti-inflammatoriset ja antioksidanttiset toiminnot. Insuliiniresistenttien tilojen HDL-tasot ovat yleensä alhaiset, ja jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että sen hyödylliset ominaisuudet ovat heikentyneet. Lipoproteiinien uudelleenmuotoilu vaikuttaa niiden toimivuuteen ja puoliintumisaikaan; esimerkiksi HDL:n uudelleenmuotoilu CETP:llä (joka siirtää triglyseridit TGRL:stä HDL:ään ja kolesteroliesteriä HDL:stä TGRL:ään) altistaa HDL:n lisääntyneelle katabolialle ja sen uskotaan myötävaikuttavan insuliiniresistenttien tilojen HDL-tasojen alenemiseen. Vaikka paradigma on, että SAA on HDL:ään liittyvä lipoproteiini, tutkijat ovat alustavissa tutkimuksissa löytäneet SAA:ta apoB-partikkeleista insuliiniresistenteillä henkilöillä aterian jälkeisellä kaudella. Ei kuitenkaan ole selvää, kuinka SAA liittyy joko HDL- tai apoB-lipoproteiinipartikkeleihin.

SAA-lipoproteiiniyhdistys: Akuutin vaiheen vasteen yhteydessä SAA-tasot voivat nousta jopa 1000-kertaiseksi; kuitenkin, jopa näillä erittäin kohonneilla tasoilla SAA:ta löytyy yksinomaan HDL-partikkeleista. Näin ollen ei ole näyttöä HDL:n "maksimikapasiteetista" SAA:lle. Sitä, kuinka SAA liittyy joko HDL- tai apoB-lipoproteiinipartikkeleihin, ei täysin ymmärretä. Maksan uskotaan tuottavan SAA:ta lipidittömässä muodossa ja sitovan lipoproteiineja solunulkoisesti, tai plasmassa olevan SAA:n on osoitettu indusoivan HDL-biogeneesiä ATP:tä sitovan kasetin 1 (ABCA1) kautta, mikä voi olla tärkein mekanismi, jolla SAA:ta assosioituu. HDL:n kanssa. Hiirillä tehdyt tutkimukset knockout-hiirillä osoittivat, että HDL:n puuttuessa SAA:ta löydettiin apoB-partikkeleista. Tutkijat ja muut ovat kuitenkin raportoineet SAA:sta apoB-hiukkasissa HDL:n läsnäolosta huolimatta. Uusissa alustavissa tutkimuksissa tutkijat havaitsivat, että HDL:n uudelleenmuotoilu johti sekä lipidiköyhän apoA-I:n että lipidiköyhän SAA:n vapautumiseen ja että lipidiköyhä SAA liittyy apoB-partikkeleihin. Siten HDL:n uudelleenmuotoilu, erityisesti aterian jälkeisellä kaudella, voi johtaa SAA:n siirtymiseen HDL:stä apoB-partikkeleihin; vaihtoehtoisesti SAA voisi liittyä apoB-partikkeleihin niiden maksan erittymisen aikana. Sekä HDL-remodeling että maksan apoB-hiukkasten eritys lisääntyvät insuliiniresistenteissä olosuhteissa.

Lipoproteiini-proteoglykaani-vuorovaikutusten rooli ateroskleroosin synnyssä: On olemassa useita hypoteeseja siitä, mikä laukaisee ateroskleroosin alkamisen, ja "Response to Retention" -hypoteesi tukee hyvin biolääketieteellistä näyttöä. Kuten tässä teoriassa hahmotellaan, varhaiset rasvaviivaleesiot alkavat aterogeenisten lipoproteiinien (LDL:t ja TGRL:t) kerääntymisestä subendoteliaaliseen matriisiin niiden pidättyessä solunulkoisen matriisin proteoglykaanien toimesta. Tutkimukset osoittavat, että lipoproteiinit kulkeutuvat sisään ja ulos subendoteliaalista tilaa, mutta kun ne ovat sitoutuneet proteoglykaaneihin, nämä lipoproteiinit pysyvät tällä alueella, tulevat herkemmiksi hapettumiselle ja muille modifikaatioille, ja makrofagit ottavat ne vastaan, mikä johtaa vaahtosolujen muodostumiseen. TGRL:t voivat olla jopa aterogeenisempiä kuin LDL:t, koska niitä ei tarvitse muuttaa, jotta ne imeytyvät makrofagiin, ja ne toimittavat 5-20 kertaa enemmän kolesterolia kuin LDL hiukkaskohtaisesti. Tutkijat ovat osoittaneet SAA:n läsnäolon apoB:tä sisältävissä lipoproteiinipartikkeleissa hiirillä ja vahvistivat tämän hiljattain ihmisillä. Alustavissa tutkimuksissa tutkijat osoittavat, että SAA:n läsnäolo apoB-lipoproteiineissa parantaa niiden proteoglykaanin sitoutumista. Tutkijat ehdottavat, että SAA:n läsnäolo apoB:tä sisältävissä lipoproteiineissa lisää niiden retentiota ja lisää aterogeneesiä.