Związek SAA z apolipoproteiną B wpływa na ryzyko sercowo-naczyniowe

Obciążenie kliniczne CVD: CVD jest główną przyczyną zgonów w krajach rozwiniętych, a populacja VA nie jest wyjątkiem. Pomimo dziesięcioleci badań, postępu technicznego i farmakologicznego, CVD pozostają poważnym problemem zdrowia publicznego. Wynika to częściowo z naszej ograniczonej zdolności do identyfikowania pacjentów o największym ryzyku zdarzeń sercowo-naczyniowych, a zatem najlepszych kandydatów do farmakologicznych terapii zmniejszających ryzyko, a częściowo z powodu niepełnego wykorzystania lub nieskuteczności obecnie dostępnych terapii. Badania epidemiologiczne zidentyfikowały główne czynniki ryzyka CVD, w tym podwyższony poziom cholesterolu LDL, niski poziom cholesterolu HDL, nadciśnienie, palenie tytoniu i cukrzycę. Jednak pomimo kierowania agresywnych interwencji farmakologicznych do osób z tymi czynnikami ryzyka, CVD pozostaje poważnym problemem zdrowia publicznego. Co więcej, nawet u osób z czynnikami ryzyka, leczonych interwencjami farmakologicznymi lub modyfikującymi styl życia, częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych jest wyższa niż u osób, które nigdy nie miały czynników ryzyka. Ostatnie dane epidemiologiczne oceniające wskaźniki zdrowia sercowo-naczyniowego zidentyfikowane przez American Heart Association wykazały, że częstość występowania czynników ryzyka CVD na idealnym poziomie wynosi < 2%10; co sugeruje, że >98% populacji jest kandydatem do redukcji ryzyka. Najwyraźniej systemy opieki zdrowotnej nie są w stanie poradzić sobie z interwencjami farmakologicznymi dla tak ogromnej populacji docelowej. W związku z tym potrzebne są dodatkowe markery stratyfikacji ryzyka, aby zidentyfikować osoby o najwyższym ryzyku zdarzeń, a tym samym o największym prawdopodobieństwie korzyści. Kilka biomarkerów, w tym reagenty ostrej fazy, białko C-reaktywne (CRP) i surowiczy amyloid A (SAA), badano pod kątem ich roli w przewidywaniu zdarzeń CVD. Zarówno CRP, jak i SAA są przewlekle podwyższone u osób z otyłością, zespołem metabolicznym (MetS), cukrzycą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem i innymi przewlekłymi stanami zapalnymi związanymi ze zwiększoną częstością występowania chorób sercowo-naczyniowych. rolę w CVD. Chociaż pojawiające się dowody podają w wątpliwość rolę CRP jako czynnika sprawczego, badacze i inni badacze niedawno wykazali, że SAA jest bezpośrednio aterogenny w modelach zwierzęcych. Tak więc, oprócz roli biomarkera CVD, SAA może odgrywać rolę przyczynową w CVD.

SAA: SAA to rodzina białek ostrej fazy syntetyzowanych głównie w wątrobie. U zdrowych osób stężenie SAA wynosi < 5 mg/l, ale podczas ostrej fazy odpowiedzi SAA może wzrosnąć do 1000 mg/l przez kilka dni, po czym szybko wraca do poziomu wyjściowego. Jednak przewlekłe stany zapalne, takie jak otyłość, MetS, cukrzyca, reumatoidalne zapalenie stawów itp., są związane z trwale i znacznie podwyższonymi stężeniami SAA wynoszącymi 30-100 mg/l. Sugeruje się, że ostre podwyższenie SAA odgrywa główną rolę w odpowiedzi na uraz i stan zapalny, uczestnicząc w dostarczaniu cholesterolu do uszkodzonych tkanek, rekrutacji komórek zapalnych i indukcji cytokin naprawczych tkanek. Jednak chroniczne podwyższenie SAA, które obecnie występuje we współczesnym społeczeństwie, prawdopodobnie odzwierciedla nieprzystosowaną reakcję, a liczne badania badają obecnie potencjalną rolę SAA w patologii choroby. Używając mysich modeli, w których SAA w ostrej fazie jest nadeksprymowane, badacze i inni wykazali bezpośredni wzrost rozwoju miażdżycy.

SAA i apolipoproteina B (apoB) zawierające lipoproteiny: SAA jest apolipoproteiną wiążącą lipidy i SAA bez lipidów nie została znaleziona in vivo. Dogmatem jest to, że SAA jest wyłącznie lipoproteiną związaną z HDL; jednakże badacze i inni donieśli o SAA na lipoproteinach zawierających apoB zarówno u myszy, jak iu ludzi. W kilku badaniach opisano kompleks SAA-LDL związany ze składnikami MetS, pozostałościami, takimi jak cholesterol, palenie tytoniu, interwencje związane ze stylem życia i leczeniem statynami. Badania te sugerują, że SAA-LDL jest czynnikiem ryzyka CVD. W nowych badaniach wstępnych badacze wykazali, że SAA ma zróżnicowany związek lipoprotein w cukrzycy i poposiłkowym metabolizmie lipoprotein, a badacze wykazali, że obecność SAA na lipoproteinach apoB zwiększa ich wiązanie z proteoglikanami, co jest kluczowym krokiem w rozwoju miażdżycy. Tak więc pojawiające się dowody sugerują, że obecność SAA na lipoproteinach apoB może być nowym czynnikiem ryzyka CVD, odgrywać rolę przyczynową w miażdżycy tętnic, a zatem być celem terapeutycznym.

Poposiłkowy metabolizm apoB-lipoprotein: Różne lipoproteiny są definiowane na podstawie kryteriów wielkości i gęstości, jak również ich składników białkowych. Jednak nawet w obrębie każdej klasy lipoprotein istnieje znaczna niejednorodność, ponieważ cząstki podlegają ciągłej przebudowie. W skrócie, lipidy spożywane w diecie wiążą się z apoB-48, tworząc chylomikrony, które są transportowane w jelitach limfatycznych przed wejściem do krwioobiegu. Różne enzymy działają na nowo utworzone chylomikrony, przesuwając lipidy i białka między chylomikronami a HDL, zanim pozostałości chylomikronów zostaną wchłonięte przez wątrobę. Wątroba przepakowuje lipidy w cząstki VLDL zawierające apoB-100. W wyniku hydrolizy VLDL powstają mniejsze cząsteczki apoB-100 zwane pozostałościami VLDL lub lipoproteinami o średniej gęstości (IDL). Cząsteczki te są łącznie określane jako lipoproteiny bogate w triglicerydy (TGRL).

Trwająca przebudowa TGRL przez różne lipazy prowadzi do powstania LDL. LDL może być wychwytywany przez tkanki obwodowe, w tym układ naczyniowy, lub przez wątrobę. Podśródbłonkowe zatrzymywanie cząstek zawierających apoB inicjuje miażdżycę tętnic.

Lipoproteiny poposiłkowe i CVD: Podwyższony poziom cholesterolu LDL i niski poziom cholesterolu HDL są udokumentowanymi czynnikami ryzyka CVD i przyczyniają się przyczynowo do aterogenezy. Jednak osoby z otyłością, zespołem MetS i cukrzycą zazwyczaj nie mają podwyższonego poziomu cholesterolu LDL; ich dyslipidemia charakteryzuje się podwyższonym poziomem trójglicerydów i niskim poziomem cholesterolu HDL. Rola trójglicerydów jako czynnika ryzyka CVD pozostaje kontrowersyjna; jednak trójglicerydy poposiłkowe mogą być bardziej znaczącym czynnikiem ryzyka niż trójglicerydy na czczo. Ponieważ ludzie spędzają większość swojego życia w stanie poposiłkowym, istnieje ciągłe zainteresowanie rolą poposiłkowego metabolizmu lipoprotein w ryzyku CVD. Jednak większość badań opierała się na próbkach lipoprotein na czczo; trójglicerydy są składnikiem lipoproteinowym, na który najbardziej wpływa spożycie żywności. Mechanizmy wyjaśniające nadmierną częstość występowania CVD u pacjentów z zespołem MetS i cukrzycą wykraczającą poza przewidywane przez tradycyjne czynniki ryzyka CVD pozostają niejasne; jednak stany insulinooporności charakteryzują się zwiększoną produkcją apoB48 w jelitach, zwiększoną produkcją TGRL i opóźnionym klirensem lipoprotein, co może przyczyniać się do występowania CVD. Retencja lipoprotein zawierających apoB w ścianie naczynia poprzez oddziaływanie jonowe między apoB i proteoglikanami prowadzi do zapoczątkowania miażdżycy. Lipoliza VLDL ponad dwukrotnie zwiększa jego zdolność do przekraczania śródbłonka i odkładania lipidów w przestrzeni podśródbłonkowej. TGRL mają proporcjonalnie więcej triglicerydów niż cholesterolu: jednak ich rozmiar oznacza, że ​​mogą odkładać 5-20 razy więcej cholesterolu na cząsteczkę w przestrzeni podśródbłonkowej w porównaniu z cząsteczką LDL. Zwiększona produkcja TGRL i opóźniony klirens cząstek zwiększają prawdopodobieństwo zatrzymywania cząstek i odkładania się cholesterolu w przestrzeni podśródbłonkowej. Badacze dysponują nowymi wstępnymi danymi wykazującymi, że obecność SAA na lipoproteinach zawierających apoB zwiększa ich wiązanie z proteoglikanami. Badacze sugerują, że zwiększona obecność SAA na lipoproteinach poposiłkowych zawierających apoB w stanach oporności na insulinę zwiększa aterogenność tych cząstek i może być mechanizmem wyjaśniającym zwiększoną częstość występowania CVD w stanach opornych na insulinę, takich jak MetS i cukrzyca.

Metabolizm HDL: Podobnie jak VLDL i LDL, HDL zawiera szereg cząsteczek; jednakże HDL nie zawiera apoB, zamiast tego zawiera apoA-I. HDL jest często podzielony na dwie główne klasy według wielkości i gęstości: duży HDL2 i mniejszy HDL3. Jak omówiono powyżej, HDL podlega ciągłej wymianie lipidów z różnymi cząstkami lipoprotein zawierającymi apoB. Zmiana struktury lub składu lipoprotein przez różne enzymy nazywana jest przebudową. HDL jest zwykle uważany za lipoproteinę chroniącą przed miażdżycą ze względu na jego zdolność do transportu cholesterolu z obwodu z powrotem do wątroby. Ponadto HDL ma szereg innych korzystnych właściwości, w tym funkcje przeciwzapalne i przeciwutleniające. W stanach opornych na insulinę poziomy HDL są zwykle niskie, a niektóre badania sugerują, że jego korzystne właściwości są zmniejszone. Przebudowa lipoprotein wpływa na ich funkcjonalność i okres półtrwania; na przykład przebudowa HDL przez CETP (który przenosi triglicerydy z TGRL do HDL i ester cholesterolu z HDL do TGRL) predysponuje HDL do zwiększonego katabolizmu i uważa się, że przyczynia się do niższych poziomów HDL obserwowanych w stanach oporności na insulinę. Chociaż paradygmatem jest to, że SAA jest lipoproteiną związaną z HDL, we wstępnych badaniach badacze odkryli SAA na cząsteczkach apoB u osób opornych na insulinę w okresie poposiłkowym. Jednak nie jest jasne, w jaki sposób SAA wiąże się z cząsteczkami lipoproteiny HDL lub apoB.

Asocjacja lipoprotein SAA: W przypadku odpowiedzi ostrej fazy poziomy SAA mogą wzrosnąć nawet 1000-krotnie; jednak nawet przy tych bardzo podwyższonych poziomach SAA pozostaje wyłącznie na cząstkach HDL. Zatem nie ma dowodów na „maksymalną pojemność” HDL dla SAA. Sposób, w jaki SAA wiąże się z cząstkami lipoprotein HDL lub apoB, nie jest w pełni zrozumiały. Uważa się, że SAA jest wytwarzany przez wątrobę w postaci wolnej od lipidów i wiąże lipoproteiny pozakomórkowo lub wykazano, że SAA w osoczu indukuje biogenezę HDL poprzez kasetę wiążącą ATP 1 (ABCA1), co może być głównym mechanizmem, dzięki któremu SAA wiąże z HDL-em. Badania na myszach z użyciem myszy z nokautem wykazały, że w przypadku braku HDL, na cząsteczkach apoB znaleziono SAA. Jednak badacze i inni donieśli o SAA na cząsteczkach apoB pomimo obecności HDL. W nowych badaniach wstępnych badacze stwierdzili, że przebudowa HDL doprowadziła do uwolnienia zarówno ubogich w lipidy apoA-I, jak i SAA ubogich w lipidy, oraz że ubogie w lipidy SAA wiąże się z cząsteczkami apoB. Zatem przebudowa HDL, szczególnie w okresie poposiłkowym, może prowadzić do przesunięcia SAA z cząstek HDL na cząsteczki apoB; alternatywnie SAA może wiązać się z cząsteczkami apoB podczas ich wydzielania wątrobowego. Zarówno przebudowa HDL, jak i wydzielanie apoB w wątrobie są zwiększone w warunkach oporności na insulinę.

Rola interakcji lipoproteina-proteoglikan w aterogenezie: Istnieje kilka hipotez dotyczących tego, co wyzwala inicjację miażdżycy tętnic, przy czym hipoteza „odpowiedzi na retencję” jest dobrze poparta dowodami biomedycznymi. Jak przedstawiono w tej teorii, wczesne zmiany pasm tłuszczowych są inicjowane przez odkładanie aterogennych lipoprotein (LDL i TGRL) w macierzy podśródbłonkowej poprzez ich zatrzymywanie przez proteoglikany macierzy zewnątrzkomórkowej. Badania pokazują, że lipoproteiny migrują do i z przestrzeni podśródbłonkowej, ale po związaniu z proteoglikanami te lipoproteiny są zatrzymywane w tym regionie, stają się bardziej podatne na utlenianie i inne modyfikacje oraz są wychwytywane przez makrofagi, co prowadzi do powstawania komórek piankowatych. TGRL mogą być nawet bardziej aterogenne niż LDL, ponieważ nie wymagają modyfikacji, aby mogły zostać wchłonięte przez makrofagi i dostarczają 5-20 razy więcej cholesterolu niż LDL w przeliczeniu na cząsteczkę. Badacze wykazali obecność SAA na cząsteczkach lipoprotein zawierających apoB u myszy, a ostatnio potwierdzili to u ludzi. We wstępnych badaniach badacze wykazali, że obecność SAA na lipoproteinach apoB zwiększa ich wiązanie z proteoglikanami. Badacze sugerują, że obecność SAA na lipoproteinach zawierających apoB zwiększa ich retencję, zwiększając aterogenezę.