Asociace SAA s apolipoproteinem B ovlivňuje kardiovaskulární riziko

Klinická zátěž KVO: KVO je hlavní příčinou úmrtí ve vyspělých zemích a populace VA není výjimkou. Přes desetiletí výzkumu, technického a farmakologického pokroku zůstává KVO hlavním problémem veřejného zdraví. To je částečně způsobeno naší zhoršenou schopností identifikovat subjekty s největším rizikem kardiovaskulárních příhod, a tedy nejlepšími kandidáty na terapie snižující farmakologické riziko, a částečně kvůli neúplnému použití nebo účinnosti v současnosti dostupných terapií. Epidemiologické studie identifikovaly hlavní rizikové faktory pro KVO včetně zvýšeného LDL cholesterolu, nízkého HDL cholesterolu, hypertenze, kouření a cukrovky. Navzdory tomu, že se agresivní farmakologické intervence zaměřují na jedince s těmito rizikovými faktory, zůstává KVO hlavním problémem veřejného zdraví. Navíc i u jedinců s rizikovými faktory, kteří jsou léčeni farmakologickými intervencemi nebo intervencemi v oblasti životního stylu, je výskyt KVO vyšší než u těch, kteří tyto rizikové faktory nikdy neměli. Nedávné epidemiologické údaje hodnotící metriky kardiovaskulárního zdraví identifikované American Heart Association uvádějí, že prevalence rizikových faktorů KVO na ideálních úrovních je < 2 %10; což znamená, že > 98 % populace je kandidáty na snížení rizika. Je zřejmé, že zdravotnické systémy si nemohou poradit s farmakologickými intervencemi u tak obrovské cílové populace. K identifikaci osob s nejvyšším rizikem příhod, a tedy s největší pravděpodobností přínosu, jsou tedy potřeba další markery stratifikující riziko. Bylo studováno několik biomarkerů, včetně reaktantů akutní fáze C reaktivního proteinu (CRP) a sérového amyloidu A (SAA), z hlediska jejich role v predikci příhod CVD. CRP i SAA jsou chronicky zvýšené u jedinců s obezitou, metabolickým syndromem (MetS), diabetem, revmatoidní artritidou, lupusem a dalšími chronickými zánětlivými stavy spojenými se zvýšeným výskytem KVO, což vyvolává otázku, zda tyto biomarkery pouze odrážejí základní riziko nebo hrají příčinnou příčinu. roli v CVD. Ačkoli nové důkazy zpochybňují roli CRP jako příčinného faktoru, výzkumníci a další nedávno prokázali, že SAA je přímo aterogenní na zvířecích modelech. Kromě své role jako biomarkeru pro CVD tedy SAA může hrát kauzální roli v CVD.

SAA: SAA je rodina proteinů akutní fáze syntetizovaných primárně v játrech. U zdravých jedinců jsou koncentrace SAA < 5 mg/l, ale během reakce akutní fáze se může SAA na několik dní zvýšit až na 1000 mg/l, pak se rychle vrátí na výchozí hodnoty. Avšak chronické zánětlivé stavy, jako je obezita, MetS, diabetes, revmatoidní artritida atd., jsou spojeny s trvale a významně zvýšenými koncentracemi SAA 30-100 mg/l. Předpokládá se, že akutní zvýšení SAA hraje hlavní roli v reakci na poranění a zánět, podílí se na dodávání cholesterolu do poraněných tkání, přijímání zánětlivých buněk a indukci cytokinů pro opravu tkání. Chronická elevace SAA nyní převládající v moderní společnosti však pravděpodobně odráží maladaptivní reakci a četné studie nyní zkoumají potenciální roli SAA v patologii onemocnění. Pomocí myších modelů, ve kterých je nadměrně exprimován akutní fáze SAA, výzkumníci a další prokázali přímé zvýšení rozvoje aterosklerózy.

Lipoproteiny obsahující SAA a apolipoprotein B (apoB): SAA je apolipoprotein vázající lipidy a SAA bez lipidů nebyl nalezen in vivo. Dogma je, že SAA je výhradně lipoprotein asociovaný s HDL; výzkumníci a další však publikovali SAA na lipoproteinech obsahujících apoB jak u myší, tak u lidí. Několik studií popsalo komplex nazvaný SAA-LDL spojený se složkami MetS, jako jsou zbytky cholesterolu, kouření, zásahy do životního stylu a léčba statiny. Tyto studie naznačují, že SAA-LDL je rizikovým faktorem pro KVO. V nových předběžných studiích výzkumníci prokázali, že SAA má rozdílnou lipoproteinovou asociaci u diabetu a při postprandiálním metabolismu lipoproteinů, a výzkumníci prokázali, že přítomnost SAA na apoB-lipoproteinech zvyšuje jejich proteoglykanovou vazbu, což je klíčový krok ve vývoji aterosklerózy. Objevující se důkazy tedy naznačují, že přítomnost SAA na apoB-lipoproteinech může být novým rizikovým faktorem CVD, hrát kauzální roli při ateroskleróze, a tedy být terapeutickým cílem.

Postprandiální metabolismus apoB-lipoproteinu: Různé lipoproteiny jsou definovány na základě kritérií velikosti a hustoty, stejně jako podle jejich proteinových složek. Avšak i v rámci každé třídy lipoproteinů existuje značná heterogenita, protože částice procházejí kontinuální remodelací. Stručně řečeno, lipidy konzumované ve stravě se spojují s apoB-48 za vzniku chylomikronů, které jsou transportovány ve střevních lymfatických uzlinách před vstupem do krevního řečiště. Různé enzymy působí na nově vytvořené chylomikrony a přesouvají lipidy a proteiny mezi chylomikrony a HDL předtím, než jsou zbytky chylomikronů vychytány játry. Játra přebalují lipidy do částic VLDL obsahujících apoB-100. Hydrolýza VLDL vede k menším částicím apoB-100 nazývaným zbytky VLDL nebo lipoproteiny se střední hustotou (IDL). Souhrnně se tyto částice nazývají lipoproteiny bohaté na triglyceridy (TGRL).

Pokračující přestavba TGRL různými lipázami vede k tvorbě LDL. LDL může být vychytáván periferními tkáněmi, včetně vaskulatury, nebo játry. Subendoteliální retence částic obsahujících apoB iniciuje aterosklerózu.

Postprandiální lipoproteiny a CVD: Zvýšené hladiny LDL cholesterolu a nízké hladiny HDL cholesterolu jsou dokumentovanými rizikovými faktory pro CVD a přispívají kauzálně k aterogenezi. Jedinci s obezitou, MetS a diabetem však typicky nemají zvýšený LDL cholesterol; jejich dyslipidémie je charakterizována zvýšenými triglyceridy a nízkým HDL cholesterolem. Role triglyceridů jako rizikového faktoru CVD zůstává kontroverzní; postprandiální triglyceridy však mohou být významnějším rizikovým faktorem než triglyceridy nalačno. Protože lidé tráví většinu svého života v postprandiálním stavu, existuje trvalý zájem o roli postprandiálního metabolismu lipoproteinů v riziku CVD. Většina studií se však spoléhala na vzorky lipoproteinů nalačno; triglyceridy jsou lipoproteinovou složkou nejvíce ovlivněnou konzumací potravy. Mechanismy zodpovědné za nadměrnou prevalenci KVO u MetS a diabetiků nad rámec předpokládaný tradičními rizikovými faktory KVO zůstávají nejasné; avšak stavy inzulínové rezistence jsou charakterizovány zvýšenou intestinální produkcí apoB48, zvýšenou produkcí TGRL a opožděnou clearance lipoproteinů, což může přispívat k prevalenci CVD. Retence lipoproteinů obsahujících apoB ve vaskulární stěně iontovou interakcí mezi apoB a proteoglykany vede k iniciaci aterosklerózy. Lipolýza VLDL více než zdvojnásobuje jeho schopnost procházet endotelem a ukládat lipidy v subendoteliálním prostoru. TGRL mají úměrně více triglyceridů než cholesterol: jejich velikost však znamená, že mohou ukládat 5-20krát více cholesterolu na částici v subendoteliálním prostoru ve srovnání s částicí LDL. Zvýšená produkce TGRL a opožděná clearance částic zvyšuje pravděpodobnost retence částic a ukládání cholesterolu v subendoteliálním prostoru. Výzkumníci mají nová předběžná data prokazující, že přítomnost SAA na lipoproteinech obsahujících apoB zvyšuje jejich vazbu na proteoglykan. Výzkumníci navrhují, že zvýšená přítomnost SAA na postprandiálních lipoproteinech obsahujících apoB ve stavech rezistentních na inzulín zvyšuje aterogenitu těchto částic a mohla by být mechanismem odpovědným za zvýšenou prevalenci CVD u stavů rezistentních na inzulín, jako je MetS a diabetes.

HDL metabolismus: Stejně jako VLDL a LDL, HDL obsahuje řadu částic; avšak HDL neobsahuje apoB, místo toho obsahuje apoA-I. HDL je často rozdělen do dvou hlavních tříd podle velikosti a hustoty: velký HDL2 a menší HDL3. Jak bylo diskutováno výše, HDL podléhá kontinuální výměně lipidů s různými lipoproteinovými částicemi obsahujícími apoB. Změna struktury nebo složení lipoproteinu různými enzymy se nazývá remodelace. HDL je typicky považován za ateroprotektivní lipoprotein kvůli jeho schopnosti transportovat cholesterol pryč z periferie zpět do jater. Kromě toho má HDL řadu dalších prospěšných vlastností včetně protizánětlivých a antioxidačních funkcí. Ve stavech rezistence na inzulín bývají hladiny HDL nízké a některé studie naznačují, že jeho prospěšné vlastnosti jsou sníženy. Remodelace lipoproteinů ovlivňuje jejich funkčnost a poločas; například remodelace HDL pomocí CETP (který přenáší triglyceridy z TGRL do HDL a ester cholesterolu z HDL na TGRL) predisponuje HDL ke zvýšenému katabolismu a předpokládá se, že přispívá k nižším hladinám HDL pozorovaným u stavů rezistentních na inzulín. Ačkoli paradigma je, že SAA je lipoprotein spojený s HDL, v předběžných studiích výzkumníci našli SAA na částicích apoB u osob rezistentních na inzulín v postprandiálním období. Není však jasné, jak se SAA spojuje s částicemi HDL nebo apoB-lipoproteinu.

Asociace lipoproteinů SAA: V případě reakce akutní fáze se hladiny SAA mohou zvýšit až 1000krát; nicméně i při těchto vysoce zvýšených hladinách zůstává SAA výlučně nacházena na částicích HDL. Neexistuje tedy žádný důkaz o "maximální kapacitě" HDL pro SAA. Jak se SAA spojuje s částicemi HDL nebo apoB-lipoproteinu, není zcela pochopeno. Předpokládá se, že SAA je produkován játry ve formě bez lipidů a váže lipoproteiny extracelulárně, nebo v plazmě, u SAA bylo prokázáno, že indukuje biogenezi HDL prostřednictvím ATP vazebné kazety 1 (ABCA1), což může být hlavní mechanismus, kterým SAA asociuje s HDL. Studie na myších s použitím knockout myší prokázaly, že v nepřítomnosti HDL byl SAA nalezen na částicích apoB. Nicméně výzkumníci a další hlásili SAA na částicích apoB navzdory přítomnosti HDL. V nových předběžných studiích výzkumníci zjistili, že remodelace HDL vedla k uvolnění jak apoA-I chudého na lipidy, tak SAA chudého na lipidy, a že SAA chudý na lipidy se spojuje s částicemi apoB. Remodelace HDL, zejména v postprandiálním období, tedy může vést k posunu SAA z HDL na částice apoB; alternativně by se SAA mohla asociovat s částicemi apoB během jejich jaterní sekrece. Jak remodelace HDL, tak sekrece apoB-částic v játrech jsou zvýšeny u stavů inzulínové rezistence.

Role interakcí lipoprotein-proteoglykan v aterogenezi: Existuje několik hypotéz o tom, co spouští iniciaci aterosklerózy, přičemž hypotéza „Response to Retention“ je dobře podpořena biomedicínskými důkazy. Jak je nastíněno v této teorii, časné léze tukových pruhů jsou iniciovány ukládáním aterogenních lipoproteinů (LDL a TGRL) v subendoteliální matrici jejich retenci proteoglykany extracelulární matrice. Studie ukazují, že lipoproteiny migrují dovnitř a ven ze subendoteliálního prostoru, ale jakmile jsou navázány na proteoglykany, jsou tyto lipoproteiny zadrženy v této oblasti, stávají se náchylnějšími k oxidaci a dalším modifikacím a jsou vychytávány makrofágy, což vede k tvorbě pěnových buněk. TGRL mohou být ještě více aterogenní než LDL, protože nepotřebují modifikaci, aby byly absorbovány makrofágy, a dodávají 5-20krát více cholesterolu než LDL na částici. Výzkumníci prokázali přítomnost SAA na lipoproteinových částicích obsahujících apoB u myší a nedávno to potvrdili u lidí. V předběžných studiích výzkumníci prokázali, že přítomnost SAA na apoB-lipoproteinech zvyšuje jejich proteoglykanovou vazbu. Výzkumníci navrhují, že přítomnost SAA na lipoproteinech obsahujících apoB zvyšuje jejich retenci a zvyšuje aterogenezi.