Sammenslutningen af ​​SAA med apolipoprotein B påvirker kardiovaskulær risiko

Klinisk byrde af CVD: CVD er den førende dødsårsag i udviklede lande, og VA-befolkningen er ingen undtagelse. På trods af årtiers forskning, tekniske og farmakologiske fremskridt er CVD fortsat et stort folkesundhedsproblem. Dette skyldes dels vores svækkede evne til at identificere forsøgspersoner med størst risiko for CVD-hændelser og dermed de bedste kandidater til farmakologiske risikoreducerende behandlinger, og dels på grund af ufuldstændig brug eller effektivitet af aktuelt tilgængelige behandlinger. Epidemiologiske undersøgelser har identificeret væsentlige risikofaktorer for CVD, herunder forhøjet LDL-kolesterol, lavt HDL-kolesterol, hypertension, rygning og diabetes. Men på trods af at målrette individer med disse risikofaktorer med aggressive farmakologiske indgreb, er hjerte-kar-sygdomme fortsat et stort folkesundhedsproblem. Selv hos personer med risikofaktorer, som behandles med farmakologiske eller livsstilsinterventioner, er CVD-hændelsesraterne desuden højere end hos dem, der aldrig har haft risikofaktorerne. Nylige epidemiologiske data, der evaluerer American Heart Association-identificerede kardiovaskulære sundhedsmålinger rapporterede, at prævalensen af ​​at have CVD-risikofaktorer på ideelle niveauer er < 2%10; hvilket antyder, at >98 % af befolkningen er kandidater til risikoreduktion. Det er klart, at sundhedssystemer ikke kan klare farmakologiske indgreb for så enorme målgrupper. Der er således behov for yderligere risikostratificerende markører for at identificere dem, der har størst risiko for hændelser og dermed med størst sandsynlighed for fordele. Adskillige biomarkører, herunder akutfasereaktanterne C-reaktivt protein (CRP) og serumamyloid A (SAA) er blevet undersøgt for deres rolle i at forudsige CVD-hændelser. Både CRP og SAA er kronisk forhøjet hos personer med fedme, metabolisk syndrom (MetS), diabetes, leddegigt, lupus og andre kroniske inflammatoriske tilstande forbundet med øgede CVD-rater, hvilket rejser spørgsmålet om, hvorvidt disse biomarkører blot afspejler den underliggende risiko eller spiller en årsagssammenhæng. rolle i CVD. Selvom nye beviser har sået tvivl om CRP's rolle som en årsagsfaktor, har efterforskerne og andre for nylig vist, at SAA er direkte aterogen i dyremodeller. Ud over sin rolle som biomarkør for CVD kan SAA således spille en kausal rolle i CVD.

SAA: SAA er en familie af akutfaseproteiner syntetiseret primært i leveren. Hos raske individer er SAA-koncentrationer < 5 mg/L, men under en akut fase kan SAA-respons stige op til 1000 mg/L i et par dage, hvorefter det hurtigt vender tilbage til baseline-niveauer. Imidlertid er kroniske inflammatoriske tilstande såsom fedme, MetS, diabetes, leddegigt osv. forbundet med vedvarende og signifikant forhøjede SAA-koncentrationer på 30-100 mg/L. Akutte stigninger i SAA foreslås at spille en stor rolle som reaktion på skade og inflammation, deltage i kolesterollevering til skadet væv, rekruttering af inflammatoriske celler og induktion af vævsreparationscytokiner. Imidlertid afspejler de kroniske forhøjelser af SAA, der nu er fremherskende i det moderne samfund, sandsynligvis en utilpasset reaktion, og talrige undersøgelser undersøger nu potentielle roller af SAA i sygdomspatologi. Ved at bruge murine modeller, hvor akut fase SAA er overudtrykt, påviste efterforskerne og andre direkte stigninger i ateroskleroseudvikling.

SAA og apolipoprotein B (apoB) indeholdende lipoproteiner: SAA er et lipidbindende apolipoprotein, og lipidfri SAA er ikke fundet in vivo. Dogmet er, at SAA udelukkende er et HDL-associeret lipoprotein; dog har efterforskerne og andre rapporteret SAA på apoB-holdige lipoproteiner i både mus og mennesker. Adskillige undersøgelser har rapporteret om et kompleks kaldet SAA-LDL forbundet med komponenter af MetS, rester som partikelkolesterol, rygestatus, livsstilsinterventioner og statinbehandling. Disse undersøgelser tyder på, at SAA-LDL er en risikofaktor for CVD. I nye foreløbige undersøgelser påviser efterforskerne, at SAA har en differentiel lipoproteinassociation i diabetes og i post-prandial lipoproteinmetabolisme, og efterforskerne demonstrerer, at tilstedeværelsen af ​​SAA på apoB-lipoproteiner øger deres proteoglycanbinding, et nøgletrin i ateroskleroseudvikling. Nye beviser tyder således på, at tilstedeværelsen af ​​SAA på apoB-lipoproteiner kan være en ny CVD-risikofaktor, spille en årsagsrolle i åreforkalkning og dermed være et terapeutisk mål.

Post-prandial apoB-lipoprotein metabolisme: De forskellige lipoproteiner er defineret ud fra størrelses- og tæthedskriterier samt deres proteinbestanddele. Men selv inden for hver lipoproteinklasse er der betydelig heterogenitet, da partiklerne gennemgår kontinuerlig remodellering. Kort fortalt associerer lipider, der indtages i kosten, med apoB-48 for at danne chylomikroner, som transporteres i tarmlymfesystemet, før de kommer ind i blodbanen. Forskellige enzymer virker på nydannede chylomikroner og flytter lipider og proteiner mellem chylomikroner og HDL'er, før chylomikronresterne optages af leveren. Leveren ompakker lipiderne til VLDL-partikler indeholdende apoB-100. Hydrolysen af ​​VLDL resulterer i mindre apoB-100-partikler kaldet VLDL-rester eller intermediate density lipoproteins (IDL'er). Samlet betegnes disse partikler triglyceridrige lipoproteiner (TGRL'er).

Løbende remodellering af TGRL'er med forskellige lipaser fører til dannelsen af ​​LDL. LDL kan optages af perifert væv, herunder vaskulaturen, eller af leveren. Den sub-endoteliale tilbageholdelse af apoB-holdige partikler initierer aterosklerose.

Post-prandiale lipoproteiner og CVD: Forhøjede niveauer af LDL-kolesterol og lave niveauer af HDL-kolesterol er dokumenterede risikofaktorer for CVD og bidrager kausalt til aterogenese. Personer med fedme, MetS og diabetes har dog typisk ikke forhøjet LDL-kolesterol; deres dyslipidæmi er karakteriseret ved forhøjede triglycerider og lavt HDL-kolesterol. Triglyceriders rolle som en CVD-risikofaktor er fortsat kontroversiel; dog kan post-prandiale triglycerider være en mere signifikant risikofaktor end fastende triglycerider. Da mennesker tilbringer det meste af deres liv i post-prandial tilstand, er der løbende interesse for post-prandial lipoproteinmetabolismes rolle i CVD-risiko. Imidlertid har de fleste undersøgelser været afhængige af fastende lipoproteinprøver; triglycerider er den lipoproteinkomponent, der påvirkes mest af madforbrug. De mekanismer, der tegner sig for den overskydende forekomst af CVD hos MetS og diabetikere ud over det, der forudsiges af de traditionelle CVD-risikofaktorer, forbliver uklare; insulinresistente tilstande er imidlertid karakteriseret ved øget intestinal apoB48-produktion, øget TGRL-produktion og forsinket lipoprotein-clearance, hvilket kan bidrage til CVD-prævalens. Retention af apoB-holdige lipoproteiner i karvæggen ved den ioniske interaktion mellem apoB og proteoglycaner fører til initiering af aterosklerose. Lipolyse af VLDL mere end fordobler dets evne til at krydse endotelet og deponere lipider i det subendoteliale rum. TGRL'er har forholdsmæssigt mere triglycerid end kolesterol: deres størrelse betyder dog, at de kan afsætte 5-20 gange mere kolesterol pr. partikel i det subendoteliale rum sammenlignet med en LDL-partikel. Øget TGRL-produktion og forsinket partikelclearance øger sandsynligheden for partikelretention og kolesterolaflejring i det subendoteliale rum. Efterforskerne har nye foreløbige data, der viser, at tilstedeværelsen af ​​SAA på apoB-holdige lipoproteiner øger deres proteoglycanbinding. Efterforskerne foreslår, at den øgede tilstedeværelse af SAA på apoB-holdige post-prandiale lipoproteiner i insulinresistente tilstande øger disse partiklers atherogenicitet og kan være en mekanisme, der tegner sig for den øgede CVD-prævalens i insulinresistente tilstande såsom MetS og diabetes.

HDL-metabolisme: Ligesom VLDL og LDL omfatter HDL en række partikler; HDL indeholder dog ikke apoB, men indeholder i stedet apoA-I. HDL er ofte opdelt i to hovedklasser efter størrelse og tæthed: den store HDL2 og den mindre HDL3. Som diskuteret ovenfor gennemgår HDL kontinuerlig lipidudveksling med forskellige apoB-holdige lipoproteinpartikler. En ændring i lipoproteinstruktur eller sammensætning af forskellige enzymer kaldes remodeling. HDL menes typisk at være et aterobeskyttende lipoprotein på grund af dets evne til at transportere kolesterol væk fra periferien tilbage til leveren. Derudover har HDL en række andre gavnlige egenskaber, herunder antiinflammatoriske og antioxidative funktioner. I insulinresistente tilstande har HDL-niveauer tendens til at være lave, og nogle undersøgelser tyder på, at dets gavnlige egenskaber er reduceret. Remodellering af lipoproteiner påvirker deres funktionalitet og halveringstid; for eksempel prædisponerer omdannelsen af ​​HDL med CETP (som overfører triglycerider fra TGRL til HDL og kolesterolester fra HDL til TGRL) HDL for øget katabolisme og menes at bidrage til de lavere niveauer af HDL, der ses i insulinresistente tilstande. Selvom paradigmet er, at SAA er et HDL-associeret lipoprotein, har efterforskerne i foreløbige undersøgelser fundet SAA på apoB-partikler hos insulinresistente personer i den post-prandiale periode. Det er dog ikke klart, hvordan SAA associerer med hverken HDL- eller apoB-lipoproteinpartikler.

SAA lipoprotein association: I forbindelse med en akut fase respons kan SAA niveauer stige op til 1000 gange; selv ved disse højt forhøjede niveauer forbliver SAA dog udelukkende fundet på HDL-partikler. Der er således ingen beviser for en "maksimal kapacitet" af HDL for SAA. Hvordan SAA associerer med enten HDL- eller apoB-lipoproteinpartikler er ikke fuldt ud forstået. SAA menes at blive produceret af leveren i en lipidfri form og binder lipoproteiner ekstracellulært, eller i plasma har SAA vist sig at inducere HDL-biogenese via ATP-bindende kassette 1 (ABCA1), hvilket kan være en vigtig mekanisme, hvorved SAA associerer med HDL. Murine undersøgelser med knockout-mus viste, at i fravær af HDL blev SAA fundet på apoB-partikler. Imidlertid har efterforskerne og andre rapporteret SAA på apoB-partikler på trods af tilstedeværelsen af ​​HDL. I nye foreløbige undersøgelser fandt forskerne, at ombygningen af ​​HDL førte til frigivelsen af ​​både lipidfattigt apoA-I og lipidfattigt SAA, og at lipidfattigt SAA associeres med apoB-partikler. Således kan ombygningen af ​​HDL, især i den post-prandiale periode, føre til, at SAA skifter fra HDL til apoB-partikler; alternativt kunne SAA associere med apoB-partikler under deres hepatiske sekretion. Både HDL-remodellering og hepatisk apoB-partikelsekretion øges under insulinresistente tilstande.

Rolle af lipoprotein-proteoglycan-interaktioner i aterogenese: Der er flere hypoteser om, hvad der udløser initieringen af ​​åreforkalkning, med "Respons to Retention"-hypotesen godt understøttet af biomedicinsk evidens. Som skitseret i denne teori initieres tidlige fedtstribelæsioner ved aflejring af atherogene lipoproteiner (LDL'er og TGRL'er) i den subendoteliale matrix ved deres tilbageholdelse af ekstracellulære matrixproteoglycaner. Undersøgelser viser, at lipoproteiner migrerer ind og ud af det subendoteliale rum, men når de først er bundet til proteoglycaner, tilbageholdes disse lipoproteiner i denne region, bliver mere modtagelige for oxidation og andre modifikationer og optages af makrofager, der fører til dannelsen af ​​skumceller. TGRL'er kan være endnu mere atherogene end LDL'er, da de ikke behøver modifikation for at blive optaget af makrofager og leverer 5-20 gange mere kolesterol end LDL pr. partikelbasis. Efterforskerne har påvist tilstedeværelsen af ​​SAA på apoB-holdige lipoproteinpartikler i mus og bekræftede for nylig dette hos mennesker. I foreløbige undersøgelser har efterforskerne vist, at tilstedeværelsen af ​​SAA på apoB-lipoproteiner øger deres proteoglycanbinding. Forskerne foreslår, at tilstedeværelsen af ​​SAA på apoB-holdige lipoproteiner øger deres retention og øger atherogenese.