Az SAA és az apolipoprotein B társulása befolyásolja a kardiovaszkuláris kockázatot

A szív- és érrendszeri betegségek klinikai terhei: A CVD a vezető halálokok a fejlett országokban, és ez alól a VA-populáció sem kivétel. A több évtizedes kutatás, műszaki és farmakológiai fejlődés ellenére a szív- és érrendszeri betegségek továbbra is jelentős népegészségügyi probléma. Ez részben annak tudható be, hogy nem vagyunk képesek azonosítani azokat a személyeket, akiknél a legnagyobb a szív- és érrendszeri betegségek kockázata, és ezáltal a legjobb jelöltek a farmakológiai kockázatcsökkentő terápiákra, részben pedig a jelenleg elérhető terápiák nem teljes körű alkalmazása vagy hatékonysága. Epidemiológiai vizsgálatok azonosították a szív- és érrendszeri betegségek fő kockázati tényezőit, köztük az emelkedett LDL-koleszterinszintet, az alacsony HDL-koleszterinszintet, a magas vérnyomást, a dohányzást és a cukorbetegséget. Annak ellenére azonban, hogy agresszív farmakológiai beavatkozásokkal az ilyen kockázati tényezőkkel rendelkező egyéneket célozzák meg, a szív- és érrendszeri betegségek továbbra is jelentős népegészségügyi probléma. Továbbá, még azoknál a kockázati tényezőkkel rendelkező egyéneknél is, akiket gyógyszeres vagy életmódbeli beavatkozással kezelnek, a szív- és érrendszeri betegségek előfordulási aránya magasabb, mint azoknál, akiknél soha nem voltak kockázati tényezők. Az American Heart Association által azonosított kardiovaszkuláris egészségügyi mérőszámokat értékelő közelmúltbeli epidemiológiai adatok arról számoltak be, hogy a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőinek ideális szintű előfordulása < 2%10; ami azt jelenti, hogy a lakosság több mint 98%-a esélyes a kockázatcsökkentésre. Nyilvánvaló, hogy az egészségügyi rendszerek nem képesek megbirkózni az ilyen hatalmas célcsoportok farmakológiai beavatkozásaival. Így további kockázati rétegező markerekre van szükség ahhoz, hogy azonosítani lehessen azokat, akiknél a legnagyobb az események kockázata, és így a legnagyobb az előnyök valószínűsége. Számos biomarkert, köztük az akut fázisú reaktánsok C-reaktív fehérjét (CRP) és a szérum amiloid A-t (SAA) tanulmányozták a CVD események előrejelzésében játszott szerepük miatt. Mind a CRP, mind az SAA krónikusan emelkedett elhízott, metabolikus szindrómában (MetS), cukorbetegségben, reumás ízületi gyulladásban, lupuszban és egyéb krónikus gyulladásos betegségekben szenvedő egyéneknél, amelyek megnövekedett CVD-aránnyal társulnak, ami felveti a kérdést, hogy ezek a biomarkerek csupán a mögöttes kockázatot tükrözik-e, vagy okozói szerepet játszanak-e. szerepe a CVD-ben. Bár az újabb bizonyítékok kétségbe vonják a CRP kiváltó tényezőként betöltött szerepét, a kutatók és mások a közelmúltban kimutatták, hogy az SAA közvetlenül aterogén állatmodellekben. Így a CVD biomarkereként betöltött szerepe mellett az SAA ok-okozati szerepet is játszhat a CVD-ben.

SAA: Az SAA az akut fázisú fehérjék családja, amelyek elsősorban a májban szintetizálódnak. Egészséges egyénekben az SAA-koncentráció 5 mg/l-nél kisebb, de akut fázisú válasz során az SAA néhány napig akár 1000 mg/l-re is emelkedhet, majd gyorsan visszatér az alapszintre. Azonban a krónikus gyulladásos állapotok, mint például az elhízás, a MetS, a cukorbetegség, a rheumatoid arthritis stb., tartósan és jelentősen megemelkedett, 30-100 mg/l-es SAA-koncentrációval járnak. A feltételezések szerint az SAA akut emelkedése fontos szerepet játszik a sérülésekre és gyulladásokra adott válaszban, részt vesz a sérült szövetek koleszterin-szállításában, a gyulladásos sejtek toborzásában és a szövetjavító citokinek indukciójában. A modern társadalomban jelenleg elterjedt SAA krónikus emelkedése azonban valószínűleg maladaptív választ tükröz, és számos tanulmány vizsgálja az SAA lehetséges szerepét a betegség patológiájában. Az akut fázisú SAA-t túlexpresszált egérmodellek segítségével a kutatók és mások az atherosclerosis kialakulásának közvetlen növekedését mutatták ki.

SAA és apolipoprotein B (apoB) tartalmú lipoproteinek: Az SAA egy lipidkötő apolipoprotein, és lipidmentes SAA-t nem találtak in vivo. A dogma az, hogy az SAA kizárólag egy HDL-hez kapcsolódó lipoprotein; azonban a kutatók és mások SAA-ról számoltak be az apoB-tartalmú lipoproteinekről egerekben és emberekben egyaránt. Számos tanulmány beszámolt egy SAA-LDL nevű komplexről, amely a MetS összetevőihez kapcsolódik, olyan maradványokhoz, mint a részecskekoleszterin, a dohányzás állapota, az életmódbeli beavatkozások és a sztatinkezelés. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy az SAA-LDL a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezője. Új előzetes tanulmányokban a kutatók kimutatták, hogy az SAA-nak differenciált lipoprotein-kapcsolata van a cukorbetegségben és a posztprandiális lipoprotein metabolizmusban, és a kutatók azt mutatják, hogy az SAA jelenléte az apoB-lipoproteineken fokozza a proteoglikán kötődését, ami kulcsfontosságú lépés az atherosclerosis kialakulásában. Így az újonnan megjelent bizonyítékok arra utalnak, hogy az SAA jelenléte az apoB-lipoproteineken új CVD-kockázati tényező lehet, ok-okozati szerepet játszhat az atherosclerosisban, és így terápiás célpont lehet.

A posztprandiális apoB-lipoprotein metabolizmus: A különböző lipoproteineket méret- és sűrűségkritériumok, valamint fehérje-összetevőik alapján határozzák meg. Azonban még az egyes lipoprotein osztályokon belül is jelentős a heterogenitás, mivel a részecskék folyamatos átalakuláson mennek keresztül. Röviden, az étrendben elfogyasztott lipidek az apoB-48-hoz asszociálva chilomikronokat képeznek, amelyek a bél nyirokrendszerében szállítódnak, mielőtt a véráramba kerülnének. Különböző enzimek hatnak az újonnan képződött chilomikronokra, és a lipideket és fehérjéket a kilomikronok és a HDL-ek között mozgatják, mielőtt a kilomikronmaradványokat a máj felvenné. A máj újracsomagolja a lipideket apoB-100-at tartalmazó VLDL részecskékké. A VLDL hidrolízise kisebb apoB-100 részecskéket eredményez, amelyeket VLDL maradványoknak vagy közepes sűrűségű lipoproteineknek (IDL) neveznek. Ezeket a részecskéket együttesen trigliceridben gazdag lipoproteineknek (TGRL) nevezik.

A TGRL-ek különböző lipázok általi folyamatos átalakulása LDL képződéséhez vezet. Az LDL-t felvehetik a perifériás szövetek, beleértve az érrendszert, vagy a máj. Az apoB-tartalmú részecskék szubendotheliális visszatartása érelmeszesedést indít el.

Ebéd utáni lipoproteinek és szív- és érrendszeri betegségek: Az LDL-koleszterin emelkedett szintje és a HDL-koleszterin alacsony szintje a szív- és érrendszeri betegségek dokumentált kockázati tényezője, és okozatilag hozzájárul az atherogenezishez. Az elhízásban, MetS-ben és cukorbetegségben szenvedő egyéneknek azonban jellemzően nincs emelkedett LDL-koleszterinszintje; diszlipidémiájukat emelkedett trigliceridszint és alacsony HDL-koleszterinszint jellemzi. A trigliceridek szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőjeként betöltött szerepe továbbra is ellentmondásos; az étkezés utáni trigliceridek azonban jelentősebb kockázati tényezőt jelenthetnek, mint az éhgyomri trigliceridek. Mivel az emberek életük nagy részét étkezés utáni állapotban töltik, folyamatos az érdeklődés a posztprandiális lipoprotein-metabolizmus szerepe iránt a CVD kockázatában. A legtöbb tanulmány azonban éhomi lipoprotein mintákra támaszkodott; A trigliceridek a lipoprotein összetevői, amelyeket leginkább befolyásol az élelmiszer-fogyasztás. Továbbra is tisztázatlanok maradnak azok a mechanizmusok, amelyek a CVD túlzott prevalenciáját magyarázzák MetS-ben és cukorbetegekben a hagyományos CVD-kockázati tényezők által előre jelzettnél; az inzulinrezisztens állapotokat azonban a megnövekedett intestinalis apoB48 termelés, a fokozott TGRL termelés és a késleltetett lipoprotein clearance jellemzi, ami hozzájárulhat a CVD prevalenciájához. Az apoB-t tartalmazó lipoproteinek visszatartása az érfalban az apoB és a proteoglikánok közötti ionos kölcsönhatás révén, az érelmeszesedés kialakulásához vezet. A VLDL lipolízise több mint kétszeresére növeli az endotéliumon való átjutást és a lipidek lerakódását a szubendoteliális térben. A TGRL-ek arányosan több trigliceridet tartalmaznak, mint a koleszterin: méretük azonban azt jelenti, hogy részecskénként 5-20-szor több koleszterint tudnak lerakni a szubendoteliális térben, mint egy LDL-részecske. A megnövekedett TGRL termelés és a késleltetett részecskekiürülés növeli a részecskeretenció és a koleszterin lerakódásának valószínűségét a szubendoteliális térben. A kutatók új előzetes adatokkal rendelkeznek, amelyek azt mutatják, hogy az SAA jelenléte az apoB-tartalmú lipoproteineken növeli a proteoglikán kötődését. A kutatók azt javasolják, hogy az SAA megnövekedett jelenléte az apoB-tartalmú posztprandiális lipoproteineken inzulinrezisztens állapotokban növeli ezen részecskék atherogenitását, és olyan mechanizmus lehet, amely az inzulinrezisztens állapotok, például a MetS és a cukorbetegség megnövekedett CVD-prevalenciáját magyarázza.

HDL-anyagcsere: A VLDL-hez és az LDL-hez hasonlóan a HDL is számos részecskét tartalmaz; azonban a HDL nem tartalmaz apoB-t, hanem apoA-I-t. A HDL-t gyakran két nagy osztályra osztják méret és sűrűség szerint: a nagy HDL2-re és a kisebb HDL3-ra. Mint fentebb tárgyaltuk, a HDL folyamatos lipidcserén megy keresztül különböző apoB-tartalmú lipoprotein részecskékkel. A lipoprotein szerkezetének vagy összetételének különböző enzimek általi megváltozását remodellingnek nevezzük. A HDL-t általában atheroprotektív lipoproteinnek tartják, mivel képes a koleszterint a perifériáról vissza a májba szállítani. Ezenkívül a HDL számos egyéb jótékony tulajdonsággal is rendelkezik, beleértve a gyulladásgátló és antioxidáns funkciókat. Az inzulinrezisztens állapotokban a HDL szintje általában alacsony, és egyes tanulmányok azt mutatják, hogy jótékony tulajdonságai csökkentek. A lipoproteinek átalakulása befolyásolja funkcionalitásukat és felezési idejüket; például a HDL CETP általi átépülése (amely a triglicerideket TGRL-ről HDL-re, a koleszterin-észtert pedig HDL-ről TGRL-re viszi át) hajlamosítja a HDL-t fokozott katabolizmusra, és úgy gondolják, hogy hozzájárul az inzulinrezisztens állapotokban megfigyelhető alacsonyabb HDL-szinthez. Bár a paradigma szerint az SAA egy HDL-hez kapcsolódó lipoprotein, az előzetes vizsgálatok során a kutatók SAA-t találtak az inzulinrezisztens személyek apoB részecskéin az étkezés utáni időszakban. Nem világos azonban, hogy az SAA hogyan kapcsolódik akár a HDL, akár az apoB-lipoprotein részecskéihez.

SAA lipoprotein asszociáció: Akut fázis válasz esetén az SAA szint akár 1000-szeresére is emelkedhet; azonban még ezeken a magas szinten is az SAA kizárólag a HDL részecskéken található. Így nincs bizonyíték a HDL „maximális kapacitására” az SAA esetében. Nem teljesen ismert, hogy az SAA hogyan kapcsolódik akár a HDL, akár az apoB-lipoprotein részecskékkel. Feltételezések szerint az SAA-t a máj lipidmentes formában termeli, és extracellulárisan köti a lipoproteineket, vagy a plazmában az SAA-ról kimutatták, hogy HDL-biogenezist indukál az ATP-kötő kazettán (ABCA1) keresztül, ami az SAA asszociációjának fő mechanizmusa lehet. HDL-lel. Knockout egerekkel végzett egereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy HDL hiányában SAA-t találtak az apoB-részecskéken. A kutatók és mások azonban SAA-t jelentettek az apoB részecskéken a HDL jelenléte ellenére. Új előzetes tanulmányokban a kutatók azt találták, hogy a HDL átalakulása a lipidszegény apoA-I és a lipidszegény SAA felszabadulásához vezetett, és hogy a lipidszegény SAA az apoB részecskékkel társul. Így a HDL átalakulása, különösen az étkezés utáni időszakban, ahhoz vezethet, hogy az SAA a HDL-ről az apoB-részecskékre vált; felváltva az SAA kapcsolódhat az apoB részecskékkel a máj szekréciója során. Mind a HDL-remodelling, mind a máj apoB-részecskék szekréciója fokozódik inzulinrezisztens körülmények között.

A lipoprotein-proteoglikán kölcsönhatások szerepe az atherogenezisben: Számos hipotézis létezik arra vonatkozóan, hogy mi váltja ki az atherosclerosis kialakulását, a "Response to Retention" hipotézist pedig orvosbiológiai bizonyítékok is jól alátámasztják. Amint ebben az elméletben felvázoljuk, a korai zsírcsík-léziókat az aterogén lipoproteinek (LDL-ek és TGRL-ek) a szubendoteliális mátrixban való lerakódása indítja el, mivel azokat az extracelluláris mátrix proteoglikánjai tartják vissza. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a lipoproteinek be- és kivándorolnak a szubendoteliális térbe, de miután proteoglikánokhoz kötődnek, ezek a lipoproteinek megmaradnak ebben a régióban, érzékenyebbek lesznek az oxidációra és egyéb módosulásokra, és a makrofágok felveszik őket, ami habsejtek képződéséhez vezet. A TGRL-ek még aterogénebbek is lehetnek, mint az LDL-ek, mivel nincs szükségük módosításra ahhoz, hogy a makrofágok felvegyék őket, és részecskénként 5-20-szor több koleszterint szállítanak, mint az LDL. A kutatók kimutatták az SAA jelenlétét az apoB-tartalmú lipoprotein részecskéken egerekben, és a közelmúltban ezt emberekben is megerősítették. Az előzetes vizsgálatok során a kutatók kimutatták, hogy az SAA jelenléte az apoB-lipoproteineken fokozza azok proteoglikán kötődését. A kutatók azt javasolják, hogy az SAA jelenléte az apoB-tartalmú lipoproteineken fokozza azok retencióját, növelve az atherogenezist.