Ассоциация SAA с аполипопротеином B влияет на сердечно-сосудистый риск

Клиническое бремя сердечно-сосудистых заболеваний: сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти в развитых странах, и население VA не является исключением. Несмотря на десятилетия исследований, технических и фармакологических достижений, сердечно-сосудистые заболевания остаются серьезной проблемой общественного здравоохранения. Частично это связано с нашей ограниченной способностью выявлять субъектов с наибольшим риском сердечно-сосудистых событий и, следовательно, с лучшими кандидатами на фармакологическую терапию, снижающую риск, и частично из-за неполного использования или эффективности доступных в настоящее время методов лечения. Эпидемиологические исследования выявили основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая повышенный уровень холестерина ЛПНП, низкий уровень холестерина ЛПВП, гипертонию, курение и диабет. Однако, несмотря на агрессивные фармакологические вмешательства, направленные на лиц с этими факторами риска, сердечно-сосудистые заболевания остаются серьезной проблемой общественного здравоохранения. Кроме того, даже у лиц с факторами риска, которые лечатся фармакологическими вмешательствами или изменениями образа жизни, частота сердечно-сосудистых событий выше, чем у тех, у кого никогда не было факторов риска. Недавние эпидемиологические данные, оценивающие показатели сердечно-сосудистого здоровья, определенные Американской кардиологической ассоциацией, показали, что распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на идеальных уровнях составляет <2%10; подразумевая, что >98% населения являются кандидатами на снижение риска. Ясно, что системы здравоохранения не могут справиться с фармакологическими вмешательствами для таких огромных целевых групп населения. Таким образом, необходимы дополнительные маркеры стратификации риска для выявления тех, кто подвергается наибольшему риску событий и, следовательно, имеет наибольшую вероятность пользы. Несколько биомаркеров, в том числе реагенты острой фазы С-реактивный белок (СРБ) и сывороточный амилоид А (САА), были изучены на предмет их роли в прогнозировании сердечно-сосудистых событий. И CRP, и SAA хронически повышены у людей с ожирением, метаболическим синдромом (MetS), диабетом, ревматоидным артритом, волчанкой и другими хроническими воспалительными состояниями, связанными с повышенной частотой сердечно-сосудистых заболеваний, что поднимает вопрос о том, отражают ли эти биомаркеры просто основной риск или играют причинную роль. роль в ССЗ. Хотя новые данные ставят под сомнение роль СРБ как причинного фактора, исследователи и другие исследователи недавно продемонстрировали, что SAA является прямым атерогенным в моделях на животных. Таким образом, в дополнение к своей роли биомаркера сердечно-сосудистых заболеваний, SAA может играть причинную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

SAA: SAA представляет собой семейство белков острой фазы, синтезируемых преимущественно в печени. У здоровых людей концентрации SAA составляют < 5 мг/л, но во время острой фазы ответа SAA может повышаться до 1000 мг/л в течение нескольких дней, после чего быстро возвращается к исходному уровню. Однако хронические воспалительные состояния, такие как ожирение, метаболический синдром, диабет, ревматоидный артрит и т. д., связаны с постоянно и значительно повышенными концентрациями SAA на уровне 30-100 мг/л. Предполагается, что острое повышение SAA играет важную роль в ответ на повреждение и воспаление, участвуя в доставке холестерина в поврежденные ткани, рекрутировании воспалительных клеток и индукции цитокинов репарации тканей. Тем не менее, хроническое повышение SAA в настоящее время распространено в современном обществе, вероятно, отражает неадекватную реакцию, и многочисленные исследования в настоящее время изучают потенциальную роль SAA в патологии заболевания. Используя мышиные модели, в которых острая фаза SAA сверхэкспрессируется, исследователи и другие исследователи продемонстрировали прямое увеличение развития атеросклероза.

SAA и аполипопротеин B (apoB), содержащий липопротеины: SAA представляет собой аполипопротеин, связывающий липиды, а SAA без липидов не был обнаружен in vivo. Догма состоит в том, что SAA является исключительно липопротеином, связанным с ЛПВП; однако исследователи и другие исследователи сообщили о SAA на апоВ-содержащих липопротеинах как у мышей, так и у людей. В нескольких исследованиях сообщается о комплексе, называемом SAA-LDL, связанном с компонентами метаболического синдрома, остаточным холестерином, статусом курения, изменениями образа жизни и лечением статинами. Эти исследования показывают, что SAA-LDL является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. В новых предварительных исследованиях исследователи демонстрируют, что SAA имеет дифференциальную ассоциацию с липопротеинами при диабете и постпрандиальном метаболизме липопротеинов, а также исследователи демонстрируют, что присутствие SAA на апоВ-липопротеинах увеличивает их связывание с протеогликанами, что является ключевым этапом в развитии атеросклероза. Таким образом, новые данные свидетельствуют о том, что присутствие SAA на апоВ-липопротеинах может быть новым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, играть причинную роль в атеросклерозе и, таким образом, быть терапевтической мишенью.

Постпрандиальный метаболизм апоВ-липопротеинов: различные липопротеины определяются на основе критериев размера и плотности, а также их белковых составляющих. Однако даже внутри каждого класса липопротеинов существует значительная гетерогенность, поскольку частицы подвергаются непрерывному ремоделированию. Вкратце, липиды, потребляемые с пищей, связываются с апоВ-48 с образованием хиломикронов, которые транспортируются в кишечные лимфатические сосуды перед попаданием в кровоток. Различные ферменты действуют на вновь образованные хиломикроны, перемещая липиды и белки между хиломикронами и ЛПВП до того, как остатки хиломикронов будут поглощены печенью. Печень переупаковывает липиды в частицы ЛПОНП, содержащие апоВ-100. Гидролиз ЛПОНП приводит к образованию более мелких частиц апоВ-100, называемых остатками ЛПОНП или липопротеинами промежуточной плотности (ЛПНП). В совокупности эти частицы называются липопротеинами, богатыми триглицеридами (TGRL).

Продолжающееся ремоделирование TGRL различными липазами приводит к образованию ЛПНП. ЛПНП могут поглощаться периферическими тканями, включая сосудистую сеть, или печенью. Субэндотелиальное удержание апоВ-содержащих частиц инициирует атеросклероз.

Постпрандиальные липопротеины и сердечно-сосудистые заболевания: повышенный уровень холестерина ЛПНП и низкий уровень холестерина ЛПВП являются документально подтвержденными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и причинно способствуют атерогенезу. Однако у людей с ожирением, метаболическим синдромом и диабетом обычно не бывает повышенного уровня холестерина ЛПНП; их дислипидемия характеризуется повышенным уровнем триглицеридов и низким уровнем холестерина ЛПВП. Роль триглицеридов как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний остается спорной; однако постпрандиальные триглицериды могут быть более значительным фактором риска, чем триглицериды натощак. Поскольку люди проводят большую часть своей жизни в постпрандиальном состоянии, существует постоянный интерес к роли постпрандиального метаболизма липопротеинов в риске сердечно-сосудистых заболеваний. Однако в большинстве исследований использовались образцы липопротеинов натощак; триглицериды являются липопротеиновым компонентом, на который больше всего влияет потребление пищи. Механизмы, объясняющие избыточную распространенность ССЗ у МС и пациентов с диабетом сверх того, что предсказывается традиционными факторами риска ССЗ, остаются неясными; однако инсулинорезистентные состояния характеризуются повышенной продукцией апоВ48 в кишечнике, повышенной продукцией TGRL и замедленным клиренсом липопротеинов, что может способствовать распространенности ССЗ. Удержание апоВ-содержащих липопротеинов в сосудистой стенке за счет ионного взаимодействия между апоВ и протеогликанами приводит к инициации атеросклероза. Липолиз ЛПОНП более чем в два раза увеличивает их способность проникать через эндотелий и откладывать липиды в субэндотелиальном пространстве. TGRL содержат пропорционально больше триглицеридов, чем холестерина: однако их размер означает, что они могут откладывать в 5-20 раз больше холестерина на частицу в субэндотелиальном пространстве по сравнению с частицей ЛПНП. Повышенная продукция TGRL и замедленный клиренс частиц повышают вероятность задержки частиц и отложения холестерина в субэндотелиальном пространстве. У исследователей есть новые предварительные данные, демонстрирующие, что присутствие SAA на апоВ-содержащих липопротеинах увеличивает их связывание с протеогликанами. Исследователи предполагают, что повышенное присутствие SAA на постпрандиальных липопротеинах, содержащих апоВ, при инсулинорезистентных состояниях увеличивает атерогенность этих частиц и может быть механизмом, объясняющим повышенную распространенность сердечно-сосудистых заболеваний при инсулинорезистентных состояниях, таких как МС и диабет.

Метаболизм ЛПВП: подобно ЛПОНП и ЛПНП, ЛПВП состоит из ряда частиц; однако ЛПВП не содержит апоВ, а содержит апоА-I. HDL часто разделяют на два основных класса по размеру и плотности: большой HDL2 и меньший HDL3. Как обсуждалось выше, ЛПВП подвергается непрерывному липидному обмену с различными частицами липопротеинов, содержащими апоВ. Изменение структуры или состава липопротеинов под действием различных ферментов называется ремоделированием. ЛПВП обычно считают атерозащитным липопротеином из-за его способности переносить холестерин с периферии обратно в печень. Кроме того, ЛПВП обладает рядом других полезных свойств, включая противовоспалительные и антиоксидантные функции. При инсулинорезистентных состояниях уровень ЛПВП, как правило, низкий, и некоторые исследования показывают, что его полезные свойства снижаются. Ремоделирование липопротеинов влияет на их функциональность и время полужизни; например, ремоделирование ЛПВП с помощью CETP (которое переносит триглицериды из TGRL в HDL и эфиры холестерина из HDL в TGRL) предрасполагает HDL к усиленному катаболизму и, как полагают, способствует более низким уровням HDL, наблюдаемым при резистентных к инсулину состояниях. Хотя парадигма состоит в том, что SAA является липопротеином, связанным с ЛПВП, в предварительных исследованиях исследователи обнаружили SAA на частицах апоВ у людей с резистентностью к инсулину в постпрандиальный период. Однако неясно, как SAA связывается либо с ЛПВП, либо с частицами апоВ-липопротеинов.

Ассоциация SAA с липопротеинами: в условиях острой фазы реакции уровни SAA могут увеличиваться до 1000 раз; однако даже при этих очень высоких уровнях SAA остается исключительно на частицах ЛПВП. Таким образом, нет никаких доказательств «максимальной способности» ЛПВП для SAA. Как SAA связывается либо с ЛПВП, либо с частицами апоВ-липопротеинов, до конца не изучено. Считается, что SAA продуцируется печенью в не содержащей липидов форме и связывает липопротеины внеклеточно, или в плазме было показано, что SAA индуцирует биогенез ЛПВП через АТФ-связывающую кассету 1 (ABCA1), что может быть основным механизмом, с помощью которого SAA ассоциирует с ЛПВП. Исследования на мышах с использованием мышей с нокаутом показали, что в отсутствие ЛПВП SAA обнаруживался на апоВ-частицах. Однако исследователи и другие исследователи сообщали о SAA на частицах апоВ, несмотря на присутствие ЛПВП. В новых предварительных исследованиях исследователи обнаружили, что ремоделирование ЛПВП приводит к высвобождению как бедных липидами апоА-I, так и бедных липидами SAA, и что бедные липидами SAA связываются с частицами апоВ. Таким образом, ремоделирование ЛПВП, особенно в постпрандиальный период, может привести к сдвигу SAA от ЛПВП к частицам апоВ; альтернативно, SAA может связываться с частицами апоВ во время их печеночной секреции. И ремоделирование ЛПВП, и секреция печеночных апоВ-частиц усиливаются при резистентных к инсулину состояниях.

Роль липопротеин-протеогликановых взаимодействий в атерогенезе. Существует несколько гипотез относительно того, что вызывает инициацию атеросклероза, при этом гипотеза «ответа на задержку» хорошо подтверждается биомедицинскими данными. Как указано в этой теории, ранние поражения жировых полос инициируются отложением атерогенных липопротеинов (LDLs и TGRLs) в субэндотелиальном матриксе путем их удерживания протеогликанами внеклеточного матрикса. Исследования показывают, что липопротеины мигрируют в субэндотелиальное пространство и из него, но после связывания с протеогликанами эти липопротеины остаются в этой области, становятся более восприимчивыми к окислению и другим модификациям и поглощаются макрофагами, что приводит к образованию пенистых клеток. TGRLs могут быть даже более атерогенными, чем LDL, поскольку они не нуждаются в модификации, чтобы быть поглощенными макрофагами, и доставляют в 5-20 раз больше холестерина, чем LDL, в пересчете на частицу. Исследователи продемонстрировали присутствие SAA на частицах апоВ-содержащих липопротеинов у мышей и недавно подтвердили это у людей. В предварительных исследованиях исследователи продемонстрировали, что присутствие SAA на апоВ-липопротеинах усиливает их связывание с протеогликанами. Исследователи предполагают, что присутствие SAA на апоВ-содержащих липопротеинах усиливает их задержку, усиливая атерогенез.