SAA 与载脂蛋白 B 的关联影响心血管风险

CVD 的临床负担：CVD 是发达国家的首要死亡原因，VA 人群也不例外。 尽管经过数十年的研究、技术和药理学进步，CVD 仍然是一个主要的公共卫生问题。 这部分是由于我们识别 CVD 事件风险最高的受试者的能力受损，因此是药物风险降低疗法的最佳候选者，部分是由于当前可用疗法的不完全使用或疗效。 流行病学研究已经确定了 CVD 的主要危险因素，包括 LDL 胆固醇升高、HDL 胆固醇降低、高血压、吸烟和糖尿病。 然而，尽管针对具有这些风险因素的个体进行了积极的药物干预，CVD 仍然是一个主要的公共卫生问题。 此外，即使在接受药物或生活方式干预的有风险因素的个体中，CVD 事件发生率也高于那些从未有过风险因素的人。 最近评估美国心脏协会确定的心血管健康指标的流行病学数据报告称，理想水平的 CVD 危险因素的患病率 < 2%10；这意味着 >98% 的人口是降低风险的候选人。 显然，卫生系统无法应对如此庞大的目标人群的药物干预。 因此，需要额外的风险分层标志物来识别那些事件风险最高并因此最有可能获益的人。 已经研究了几种生物标志物，包括急性期反应物 C 反应蛋白 (CRP) 和血清淀粉样蛋白 A (SAA) 在预测 CVD 事件中的作用。 CRP 和 SAA 在患有肥胖症、代谢综合征 (MetS)、糖尿病、类风湿性关节炎、狼疮和其他与 CVD 发病率增加相关的慢性炎症性疾病的个体中长期升高，这引发了这些生物标志物是否仅反映潜在风险或起因果作用的问题CVD 中的作用。 尽管新出现的证据对 CRP 作为致病因素的作用产生了怀疑，但研究人员和其他人最近证明，SAA 在动物模型中直接导致动脉粥样硬化。 因此，除了其作为 CVD 生物标志物的作用外，SAA 还可能在 CVD 中发挥因果作用。

SAA：SAA 是一个主要在肝脏中合成的急性期蛋白家族。 在健康个体中，SAA 浓度 < 5 mg/L，但在急性期反应期间，SAA 可以在几天内增加至 1000 mg/L，然后迅速恢复到基线水平。 然而，慢性炎症状态，如肥胖、代谢综合征、糖尿病、类风湿性关节炎等，与 30-100 毫克/升的持续显着升高的 SAA 浓度有关。 SAA 的急性升高被认为在对损伤和炎症的反应中发挥重要作用，参与胆固醇向受损组织的输送、炎症细胞的募集和组织修复细胞因子的诱导。 然而，现在现代社会普遍存在的 SAA 慢性升高可能反映了一种适应不良的反应，现在许多研究正在研究 SAA 在疾病病理学中的潜在作用。 使用急性期 SAA 过度表达的小鼠模型，研究人员和其他人证明了动脉粥样硬化发展的直接增加。

SAA 和含有脂蛋白的载脂蛋白 B (apoB)：SAA 是一种脂质结合载脂蛋白，体内未发现不含脂质的 SAA。 教条是 SAA 完全是一种 HDL 相关脂蛋白；然而，研究人员和其他人已经报告了 SAA 对小鼠和人类中含有 apoB 的脂蛋白的影响。 几项研究报告了一种称为 SAA-LDL 的复合物，它与代谢综合症的成分、颗粒胆固醇等残留物、吸烟状况、生活方式干预和他汀类药物治疗相关。 这些研究表明，SAA-LDL 是 CVD 的危险因素。 在新的初步研究中，研究人员证明 SAA 在糖尿病和餐后脂蛋白代谢中具有不同的脂蛋白关联，并且研究人员证明载脂蛋白 B-脂蛋白上存在 SAA 增强了它们的蛋白多糖结合，这是动脉粥样硬化发展的关键步骤。 因此，新出现的证据表明，载脂蛋白 B 脂蛋白上存在 SAA 可能是一种新的 CVD 危险因素，在动脉粥样硬化中发挥因果作用，因此成为治疗靶点。

餐后 apoB-脂蛋白代谢：各种脂蛋白是根据大小和密度标准以及它们的蛋白质成分来定义的。 然而，即使在每个脂蛋白类别中也存在相当大的异质性，因为颗粒会经历连续的重塑。 简而言之，饮食中消耗的脂质与 apoB-48 结合形成乳糜微粒，在进入血液之前在肠淋巴管中运输。 各种酶作用于新形成的乳糜微粒，在乳糜微粒残留物被肝脏吸收之前，在乳糜微粒和 HDL 之间转移脂质和蛋白质。 肝脏将脂质重新包装成含有 apoB-100 的 VLDL 颗粒。 VLDL 的水解会产生更小的 apoB-100 颗粒，称为 VLDL 残余物或中密度脂蛋白 (IDL)。 这些颗粒统称为富含甘油三酯的脂蛋白 (TGRL)。

各种脂肪酶对 TGRL 的持续重塑导致 LDL 的形成。 LDL 可以被外周组织（包括脉管系统）或肝脏吸收。 含 apoB 颗粒的亚内皮保留会引发动脉粥样硬化。

餐后脂蛋白和 CVD：LDL 胆固醇水平升高和 HDL 胆固醇水平低是 CVD 的危险因素，并与动脉粥样硬化形成有因果关系。 然而，患有肥胖症、代谢综合征和糖尿病的人的低密度脂蛋白胆固醇通常不会升高；他们的血脂异常以甘油三酯升高和高密度脂蛋白胆固醇降低为特征。 甘油三酯作为 CVD 危险因素的作用仍存在争议；然而，餐后甘油三酯可能是比空腹甘油三酯更重要的危险因素。 由于人类大部分时间都处于餐后状态，因此人们一直对餐后脂蛋白代谢在 CVD 风险中的作用感兴趣。 然而，大多数研究都依赖于空腹脂蛋白样本。甘油三酯是受食物消费影响最大的脂蛋白成分。 MetS 和糖尿病患者 CVD 患病率超出传统 CVD 危险因素预测的机制仍不清楚；然而，胰岛素抵抗状态的特点是肠道 apoB48 产量增加、TGRL 产量增加和脂蛋白清除延迟，这可能导致 CVD 患病率增加。 通过 apoB 和蛋白聚糖之间的离子相互作用，在血管壁中保留含有 apoB 的脂蛋白，导致动脉粥样硬化的开始。 VLDL 的脂肪分解使其穿过内皮细胞和在内皮下空间沉积脂质的能力增加一倍以上。 TGRLs 的甘油三酯比例高于胆固醇：然而，它们的大小意味着与 LDL 颗粒相比，它们在内皮下空间中每个颗粒可以沉积 5-20 倍的胆固醇。 增加的 TGRL 产生和延迟的颗粒清除增加了内皮下空间中颗粒滞留和胆固醇沉积的可能性。 研究人员有新的初步数据表明，SAA 在含 apoB 的脂蛋白上的存在增加了它们的蛋白多糖结合。 研究人员提出，在胰岛素抵抗状态下，SAA 在含 apoB 的餐后脂蛋白上的存在增加会增加这些颗粒的致动脉粥样硬化性，并且可能是解释胰岛素抵抗状态（如代谢综合征和糖尿病）中 CVD 患病率增加的机制。

HDL 代谢：与 VLDL 和 LDL 一样，HDL 包含一系列颗粒；然而，HDL 不包含 apoB，而是包含 apoA-I。 HDL 通常按大小和密度分为两大类：大的 HDL2 和小的 HDL3。 如上所述，HDL 与各种含 apoB 的脂蛋白颗粒进行连续的脂质交换。 各种酶引起的脂蛋白结构或组成的变化称为重塑。 HDL 通常被认为是一种抗动脉粥样硬化脂蛋白，因为它能够将胆固醇从外周转运回肝脏。 此外，HDL 具有许多其他有益特性，包括抗炎和抗氧化功能。 在胰岛素抵抗状态下，高密度脂蛋白水平往往较低，一些研究表明其有益特性会降低。 脂蛋白的重塑影响其功能和半衰期；例如，CETP 对 HDL 的重塑（将甘油三酯从 TGRL 转移到 HDL，将胆固醇酯从 HDL 转移到 TGRL）使 HDL 易于增强分解代谢，并被认为有助于降低胰岛素抵抗状态下的 HDL 水平。 虽然范例是 SAA 是一种 HDL 相关脂蛋白，但在初步研究中，研究人员发现 SAA 存在于餐后胰岛素抵抗人群的 apoB 颗粒上。 然而，尚不清楚 SAA 如何与 HDL 或 apoB-脂蛋白颗粒相关联。

SAA 脂蛋白结合：在急性期反应的情况下，SAA 水平可增加 1000 倍；然而，即使在这些高度升高的水平下，SAA 仍然只存在于 HDL 颗粒上。 因此，没有证据表明 HDL 对 SAA 具有“最大容量”。 SAA 如何与 HDL 或 apoB-脂蛋白颗粒相关联尚不完全清楚。 SAA 被认为是由肝脏以无脂质形式产生的，并在细胞外或血浆中结合脂蛋白 SAA 已被证明可通过 ATP 结合盒 1 (ABCA1) 诱导 HDL 生物发生，这可能是 SAA 结合的主要机制与高密度脂蛋白。 使用基因敲除小鼠的小鼠研究表明，在没有 HDL 的情况下，SAA 存在于 apoB 颗粒上。 然而，尽管存在 HDL，研究人员和其他人已经报告了 apoB 颗粒上的 SAA。 在新的初步研究中，研究人员发现 HDL 的重塑导致低脂 apoA-I 和低脂 SAA 的释放，并且低脂 SAA 与 apoB 颗粒相关。 因此，HDL 的重塑，特别是在餐后时期，可能导致 SAA 从 HDL 转变为 apoB 颗粒；或者，SAA 可以在肝分泌过程中与 apoB 颗粒结合。 HDL 重塑和肝 apoB 颗粒分泌在胰岛素抵抗条件下均增加。

脂蛋白-蛋白多糖相互作用在动脉粥样硬化形成中的作用：关于引发动脉粥样硬化的因素有几种假设，生物医学证据充分支持“对滞留的反应”假设。 如该理论所述，早期脂肪条纹病变是由致动脉粥样化脂蛋白（LDL 和 TGRL）在内皮下基质中沉积而引发的，这些脂蛋白被细胞外基质蛋白多糖保留。 研究表明，脂蛋白迁移进出内皮下空间，但一旦与蛋白聚糖结合，这些脂蛋白就会保留在该区域，变得更容易氧化和其他修饰，并被巨噬细胞吸收，导致泡沫细胞的形成。 TGRLs 可能比 LDLs 更易致动脉粥样硬化，因为它们不需要修饰即可被巨噬细胞吸收，并且在每个颗粒的基础上提供比 LDL 多 5-20 倍的胆固醇。 研究人员已经证明在小鼠体内含有 apoB 的脂蛋白颗粒上存在 SAA，并且最近在人体中证实了这一点。 在初步研究中，研究人员证明载脂蛋白 B 脂蛋白上存在 SAA 会增强它们的蛋白多糖结合。 研究人员提出，SAA 在含 apoB 的脂蛋白上的存在增强了它们的保留，增加了动脉粥样硬化形成。