L'association de SAA avec l'apolipoprotéine B affecte le risque cardiovasculaire

Fardeau clinique des maladies cardiovasculaires : les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès dans les pays développés et la population VA ne fait pas exception. Malgré des décennies de recherche, d'avancées techniques et pharmacologiques, les MCV restent un problème majeur de santé publique. Cela est en partie dû à notre capacité réduite à identifier les sujets les plus à risque d'événements cardiovasculaires et donc les meilleurs candidats pour les thérapies pharmacologiques réduisant les risques, et en partie à cause de l'utilisation ou de l'efficacité incomplète des thérapies actuellement disponibles. Des études épidémiologiques ont identifié les principaux facteurs de risque de MCV, notamment un taux élevé de cholestérol LDL, un faible taux de cholestérol HDL, l'hypertension, le tabagisme et le diabète. Cependant, malgré le ciblage des personnes présentant ces facteurs de risque avec des interventions pharmacologiques agressives, les maladies cardiovasculaires restent un problème majeur de santé publique. De plus, même chez les personnes présentant des facteurs de risque qui sont traitées par des interventions pharmacologiques ou liées au mode de vie, les taux d'événements cardiovasculaires sont plus élevés que chez ceux qui n'ont jamais eu de facteurs de risque. Des données épidémiologiques récentes évaluant les paramètres de santé cardiovasculaire identifiés par l'American Heart Association ont indiqué que la prévalence des facteurs de risque de MCV à des niveaux idéaux est < 2 %10 ; ce qui implique que > 98 % de la population sont candidats à la réduction des risques. De toute évidence, les systèmes de santé ne peuvent pas faire face à des interventions pharmacologiques pour des populations cibles aussi énormes. Ainsi, des marqueurs de stratification du risque supplémentaires sont nécessaires pour identifier les personnes les plus à risque d'événements et donc les plus susceptibles d'en bénéficier. Plusieurs biomarqueurs, y compris les réactifs de la phase aiguë, la protéine C réactive (CRP) et l'amyloïde A sérique (SAA), ont été étudiés pour leur rôle dans la prédiction des événements cardiovasculaires. La CRP et la SAA sont chroniquement élevées chez les personnes souffrant d'obésité, de syndrome métabolique (MetS), de diabète, de polyarthrite rhumatoïde, de lupus et d'autres affections inflammatoires chroniques associées à des taux accrus de MCV, ce qui soulève la question de savoir si ces biomarqueurs reflètent simplement un risque sous-jacent ou jouent un rôle causal. rôle dans les MCV. Bien que de nouvelles preuves aient mis en doute le rôle de la CRP en tant que facteur causal, les chercheurs et d'autres ont récemment démontré que le SAA est directement athérogène dans les modèles animaux. Ainsi, en plus de son rôle de biomarqueur des MCV, le SAA peut jouer un rôle causal dans les MCV.

SAA : SAA est une famille de protéines de phase aiguë synthétisées principalement dans le foie. Chez les individus en bonne santé, les concentrations de SAA sont < 5 mg/L, mais pendant une phase aiguë de réponse, le SAA peut augmenter jusqu'à 1 000 mg/L pendant quelques jours, puis il revient rapidement aux niveaux de base. Cependant, les états inflammatoires chroniques tels que l'obésité, le MetS, le diabète, la polyarthrite rhumatoïde, etc., sont associés à des concentrations de SAA constamment et significativement élevées de 30 à 100 mg/L. Il est proposé que des élévations aiguës du SAA jouent un rôle majeur dans la réponse aux blessures et à l'inflammation, participant à l'apport de cholestérol aux tissus lésés, au recrutement de cellules inflammatoires et à l'induction de cytokines de réparation tissulaire. Cependant, les élévations chroniques de la SAA maintenant répandues dans la société moderne reflètent probablement une réponse inadaptée et de nombreuses études examinent actuellement les rôles potentiels de la SAA dans la pathologie de la maladie. En utilisant des modèles murins dans lesquels le SAA en phase aiguë est surexprimé, les chercheurs et d'autres ont démontré des augmentations directes du développement de l'athérosclérose.

SAA et lipoprotéines contenant de l'apolipoprotéine B (apoB) : le SAA est une apolipoprotéine de liaison aux lipides et le SAA sans lipides n'a pas été trouvé in vivo. Le dogme est que le SAA est exclusivement une lipoprotéine associée aux HDL ; cependant, les enquêteurs et d'autres ont signalé un SAA sur des lipoprotéines contenant de l'apoB chez des souris et des humains. Plusieurs études ont fait état d'un complexe appelé SAA-LDL associé à des composants du MetS, des résidus tels que le cholestérol particulaire, le statut tabagique, des interventions sur le mode de vie et un traitement par statine. Ces études suggèrent que le SAA-LDL est un facteur de risque de MCV. Dans de nouvelles études préliminaires, les chercheurs démontrent que le SAA a une association différentielle de lipoprotéines dans le diabète et dans le métabolisme des lipoprotéines post-prandiales, et les chercheurs démontrent que la présence de SAA sur les lipoprotéines apoB augmente leur liaison aux protéoglycanes, une étape clé dans le développement de l'athérosclérose. Ainsi, de nouvelles preuves suggèrent que la présence de SAA sur les lipoprotéines apoB peut être un nouveau facteur de risque de MCV, jouer un rôle causal dans l'athérosclérose et donc être une cible thérapeutique.

Métabolisme post-prandial des apoB-lipoprotéines : Les différentes lipoprotéines sont définies sur la base de critères de taille et de densité, ainsi que par leurs constituants protéiques. Cependant, même au sein de chaque classe de lipoprotéines, il existe une hétérogénéité considérable, car les particules subissent un remodelage continu. En bref, les lipides consommés dans l'alimentation s'associent à l'apoB-48 pour former des chylomicrons, qui sont transportés dans les lymphatiques intestinaux avant d'entrer dans la circulation sanguine. Diverses enzymes agissent sur les chylomicrons nouvellement formés en déplaçant les lipides et les protéines entre les chylomicrons et les HDL avant que les restes de chylomicrons ne soient absorbés par le foie. Le foie reconditionne les lipides dans des particules de VLDL contenant de l'apoB-100. L'hydrolyse des VLDL donne des particules d'apoB-100 plus petites appelées restes de VLDL ou lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL). Collectivement, ces particules sont appelées lipoprotéines riches en triglycérides (TGRL).

Le remodelage continu des TGRL par diverses lipases conduit à la formation de LDL. Les LDL peuvent être absorbées par les tissus périphériques, y compris le système vasculaire, ou par le foie. La rétention sous-endothéliale des particules contenant l'apoB initie l'athérosclérose.

Lipoprotéines post-prandiales et MCV : Des taux élevés de cholestérol LDL et de faibles taux de cholestérol HDL sont des facteurs de risque documentés de MCV et contribuent de manière causale à l'athérogenèse. Cependant, les personnes obèses, MetS et diabétiques n'ont généralement pas de cholestérol LDL élevé; leur dyslipidémie est caractérisée par des triglycérides élevés et un cholestérol HDL bas. Le rôle des triglycérides en tant que facteur de risque de MCV reste controversé ; cependant, les triglycérides post-prandiaux peuvent être un facteur de risque plus important que les triglycérides à jeun. Comme les humains passent la majeure partie de leur vie dans l'état post-prandial, il existe un intérêt continu pour le rôle du métabolisme des lipoprotéines post-prandiales dans le risque de MCV. Cependant, la plupart des études se sont appuyées sur des échantillons de lipoprotéines à jeun; les triglycérides sont le composant lipoprotéique le plus affecté par la consommation alimentaire. Les mécanismes responsables de la prévalence excessive des MCV chez les MetS et les sujets diabétiques au-delà de celle prédite par les facteurs de risque traditionnels des MCV restent flous ; cependant, les états résistants à l'insuline sont caractérisés par une production accrue d'apoB48 intestinale, une production accrue de TGRL et une clairance retardée des lipoprotéines, ce qui peut contribuer à la prévalence des maladies cardiovasculaires. La rétention des lipoprotéines contenant l'apoB dans la paroi vasculaire par l'interaction ionique entre l'apoB et les protéoglycanes conduit à l'initiation de l'athérosclérose. La lipolyse des VLDL fait plus que doubler sa capacité à traverser l'endothélium et à déposer des lipides dans l'espace sous-endothélial. Les TGRL ont proportionnellement plus de triglycérides que de cholestérol : cependant, leur taille signifie qu'ils peuvent déposer 5 à 20 fois plus de cholestérol par particule dans l'espace sous-endothélial par rapport à une particule de LDL. Une production accrue de TGRL et une clairance retardée des particules augmentent la probabilité de rétention des particules et de dépôt de cholestérol dans l'espace sous-endothélial. Les chercheurs disposent de nouvelles données préliminaires démontrant que la présence de SAA sur les lipoprotéines contenant de l'apoB augmente leur liaison aux protéoglycanes. Les chercheurs proposent que la présence accrue de SAA sur les lipoprotéines post-prandiales contenant de l'apoB dans les états résistants à l'insuline augmente l'athérogénicité de ces particules et pourrait être un mécanisme responsable de la prévalence accrue des maladies cardiovasculaires dans les états résistants à l'insuline tels que le MetS et le diabète.

Métabolisme des HDL : Comme les VLDL et les LDL, les HDL comprennent une gamme de particules ; cependant, HDL ne contient pas d'apoB, mais plutôt de l'apoA-I. Le HDL est souvent séparé en deux classes principales par taille et densité : le grand HDL2 et le plus petit HDL3. Comme discuté ci-dessus, HDL subit un échange lipidique continu avec diverses particules de lipoprotéines contenant apoB. Une modification de la structure ou de la composition des lipoprotéines par diverses enzymes est appelée remodelage. Le HDL est généralement considéré comme une lipoprotéine athéroprotectrice en raison de sa capacité à transporter le cholestérol de la périphérie vers le foie. En outre, le HDL possède un certain nombre d'autres propriétés bénéfiques, notamment des fonctions anti-inflammatoires et anti-oxydantes. Dans les états résistants à l'insuline, les niveaux de HDL ont tendance à être faibles, et certaines études suggèrent que ses propriétés bénéfiques sont réduites. Le remodelage des lipoprotéines affecte leur fonctionnalité et leur demi-vie ; par exemple, le remodelage du HDL par la CETP (qui transfère les triglycérides du TGRL au HDL et l'ester de cholestérol du HDL au TGRL) prédispose le HDL à un catabolisme accru et est censé contribuer aux niveaux inférieurs de HDL observés dans les états résistants à l'insuline. Bien que le paradigme soit que le SAA est une lipoprotéine associée au HDL, dans des études préliminaires, les chercheurs ont trouvé du SAA sur des particules apoB chez des personnes résistantes à l'insuline dans la période post-prandiale. Cependant, on ne sait pas comment le SAA s'associe aux particules de HDL ou d'apoB-lipoprotéine.

Association des lipoprotéines SAA : dans le cadre d'une réponse de phase aiguë, les niveaux de SAA peuvent augmenter jusqu'à 1 000 fois ; cependant, même à ces niveaux très élevés, le SAA reste exclusivement présent sur les particules HDL. Ainsi, il n'y a aucune preuve d'une "capacité maximale" de HDL pour SAA. La façon dont le SAA s'associe aux particules HDL ou apoB-lipoprotéine n'est pas entièrement comprise. On pense que le SAA est produit par le foie sous une forme sans lipides et qu'il se lie aux lipoprotéines de manière extracellulaire, ou dans le plasma. avec HDL. Des études murines utilisant des souris knock-out ont démontré qu'en l'absence de HDL, le SAA a été trouvé sur les particules apoB. Cependant, les enquêteurs et d'autres ont rapporté SAA sur des particules apoB malgré la présence de HDL. Dans de nouvelles études préliminaires, les chercheurs ont découvert que le remodelage des HDL entraînait la libération d'apoA-I pauvre en lipides et de SAA pauvre en lipides, et que le SAA pauvre en lipides s'associait aux particules d'apoB. Ainsi, le remodelage des HDL, en particulier dans la période post-prandiale, peut conduire à un déplacement du SAA des HDL vers les particules apoB ; alternativement, le SAA pourrait s'associer aux particules apoB lors de leur sécrétion hépatique. Le remodelage des HDL et la sécrétion hépatique de particules d'apoB sont augmentés dans les conditions d'insulinorésistance.

Rôle des interactions lipoprotéine-protéoglycane dans l'athérogenèse : Il existe plusieurs hypothèses quant à ce qui déclenche l'initiation de l'athérosclérose, l'hypothèse de la "réponse à la rétention" étant bien étayée par des preuves biomédicales. Comme indiqué dans cette théorie, les lésions précoces des stries graisseuses sont initiées par le dépôt de lipoprotéines athérogènes (LDL et TGRL) dans la matrice sous-endothéliale par leur rétention par les protéoglycanes de la matrice extracellulaire. Des études montrent que les lipoprotéines migrent dans et hors de l'espace sous-endothélial, mais une fois liées aux protéoglycanes, ces lipoprotéines sont retenues dans cette région, deviennent plus sensibles à l'oxydation et à d'autres modifications, et sont absorbées par les macrophages conduisant à la formation de cellules spumeuses. Les TGRL peuvent être encore plus athérogènes que les LDL car ils n'ont pas besoin de modification pour être absorbés par les macrophages et délivrent 5 à 20 fois plus de cholestérol que les LDL par particule. Les chercheurs ont démontré la présence de SAA sur des particules de lipoprotéines contenant de l'apoB chez la souris et l'ont récemment confirmé chez l'homme. Dans des études préliminaires, les chercheurs ont démontré que la présence de SAA sur les lipoprotéines apoB améliore leur liaison aux protéoglycanes. Les chercheurs proposent que la présence de SAA sur les lipoprotéines contenant de l'apoB améliore leur rétention en augmentant l'athérogenèse.