De associatie van SAA met apolipoproteïne B beïnvloedt het cardiovasculaire risico

Klinische last van HVZ: HVZ is de belangrijkste doodsoorzaak in ontwikkelde landen en de VA-bevolking vormt hierop geen uitzondering. Ondanks decennia van onderzoek en technische en farmacologische vooruitgang, blijft hart- en vaatziekten een groot probleem voor de volksgezondheid. Dit is deels te wijten aan ons verminderde vermogen om proefpersonen te identificeren die het grootste risico lopen op CVD-gebeurtenissen en dus de beste kandidaten voor farmacologische risicoverlagende therapieën, en deels aan onvolledig gebruik of onvolledige werkzaamheid van momenteel beschikbare therapieën. Epidemiologische studies hebben belangrijke risicofactoren voor HVZ geïdentificeerd, waaronder verhoogd LDL-cholesterol, laag HDL-cholesterol, hypertensie, roken en diabetes. Ondanks het feit dat individuen met deze risicofactoren worden benaderd met agressieve farmacologische interventies, blijft HVZ een groot probleem voor de volksgezondheid. Bovendien zijn zelfs bij personen met risicofactoren die worden behandeld met farmacologische of leefstijlinterventies de HVZ-gebeurtenispercentages hoger dan bij degenen die nooit de risicofactoren hebben gehad. Recente epidemiologische gegevens die de door de American Heart Association geïdentificeerde cardiovasculaire gezondheidsstatistieken evalueren, meldden dat de prevalentie van CVD-risicofactoren op ideale niveaus < 2% is10; wat impliceert dat >98% van de bevolking in aanmerking komt voor risicovermindering. Het is duidelijk dat gezondheidsstelsels farmacologische interventies voor zulke enorme doelgroepen niet aankunnen. Er zijn dus aanvullende risicostratificerende markeringen nodig om degenen te identificeren die het hoogste risico lopen op gebeurtenissen en dus de grootste kans op voordeel hebben. Verschillende biomarkers, waaronder de acute fase-reactanten C-reactief proteïne (CRP) en serumamyloïde A (SAA) zijn onderzocht op hun rol bij het voorspellen van CVD-gebeurtenissen. Zowel CRP als SAA zijn chronisch verhoogd bij personen met obesitas, metabool syndroom (MetS), diabetes, reumatoïde artritis, lupus en andere chronische inflammatoire aandoeningen geassocieerd met verhoogde HVZ-percentages, wat de vraag doet rijzen of deze biomarkers alleen een onderliggend risico weerspiegelen of een oorzakelijke rol spelen. rol bij HVZ. Hoewel opkomend bewijs de rol van CRP als oorzakelijke factor in twijfel heeft getrokken, hebben de onderzoekers en anderen onlangs aangetoond dat SAA direct atherogeen is in diermodellen. Dus, naast zijn rol als biomarker voor HVZ, kan SAA een oorzakelijke rol spelen bij HVZ.

SAA: SAA is een familie van acute fase-eiwitten die voornamelijk in de lever worden gesynthetiseerd. Bij gezonde individuen zijn de SAA-concentraties < 5 mg/L, maar tijdens een acute fase-respons kan SAA gedurende een paar dagen toenemen tot 1000 mg/L, daarna keert het snel terug naar de uitgangswaarden. Chronische ontstekingstoestanden zoals obesitas, MetS, diabetes, reumatoïde artritis enz. worden echter geassocieerd met aanhoudend en significant verhoogde SAA-concentraties van 30-100 mg/L. Er wordt aangenomen dat acute verhogingen van SAA een belangrijke rol spelen bij de reactie op verwonding en ontsteking, door deel te nemen aan cholesterolafgifte aan beschadigde weefsels, rekrutering van ontstekingscellen en inductie van weefselherstelcytokines. De chronische verhogingen van SAA die nu in de moderne samenleving heersen, weerspiegelen echter waarschijnlijk een onaangepaste reactie en tal van onderzoeken onderzoeken nu de mogelijke rol van SAA in ziektepathologie. Met behulp van muizenmodellen waarin SAA in de acute fase tot overexpressie wordt gebracht, toonden de onderzoekers en anderen een directe toename van de ontwikkeling van atherosclerose aan.

SAA en apolipoproteïne B (apoB) bevattende lipoproteïnen: SAA is een lipidebindend apolipoproteïne en in vivo is geen lipidevrije SAA gevonden. Het dogma is dat SAA uitsluitend een met HDL geassocieerd lipoproteïne is; de onderzoekers en anderen hebben echter SAA gerapporteerd op apoB-bevattende lipoproteïnen bij zowel muizen als mensen. Verschillende onderzoeken hebben gerapporteerd over een complex genaamd SAA-LDL geassocieerd met componenten van MetS, overblijfselen zoals deeltjescholesterol, rookstatus, levensstijlinterventies en statinebehandeling. Deze onderzoeken suggereren dat SAA-LDL een risicofactor is voor HVZ. In nieuwe voorbereidende studies tonen de onderzoekers aan dat SAA een differentiële lipoproteïne-associatie heeft bij diabetes en bij het postprandiale lipoproteïnemetabolisme, en de onderzoekers tonen aan dat de aanwezigheid van SAA op apoB-lipoproteïnen hun proteoglycaanbinding verhoogt, een belangrijke stap in de ontwikkeling van atherosclerose. Opkomend bewijs suggereert dus dat de aanwezigheid van SAA op apoB-lipoproteïnen een nieuwe CVD-risicofactor kan zijn, een oorzakelijke rol kan spelen bij atherosclerose en dus een therapeutisch doelwit kan zijn.

Postprandiaal metabolisme van apoB-lipoproteïne: De verschillende lipoproteïnen worden gedefinieerd op basis van criteria voor grootte en dichtheid, evenals op basis van hun eiwitbestanddelen. Zelfs binnen elke lipoproteïneklasse is er echter een aanzienlijke heterogeniteit, aangezien de deeltjes een continue hermodellering ondergaan. Kort gezegd associëren lipiden die in het dieet worden geconsumeerd zich met apoB-48 om chylomicronen te vormen, die in de lymfevaten van de darm worden getransporteerd voordat ze in de bloedbaan terechtkomen. Verschillende enzymen werken in op nieuw gevormde chylomicronen en verplaatsen lipiden en eiwitten tussen chylomicronen en HDL's voordat de chylomicronrestanten door de lever worden opgenomen. De lever verpakt de lipiden opnieuw in VLDL-deeltjes die apoB-100 bevatten. De hydrolyse van VLDL resulteert in kleinere apoB-100-deeltjes die VLDL-restanten of lipoproteïnen met gemiddelde dichtheid (IDL's) worden genoemd. Gezamenlijk worden deze deeltjes triglyceride-rijke lipoproteïnen (TGRL's) genoemd.

Voortdurende hermodellering van TGRL's door verschillende lipasen leidt tot de vorming van LDL. LDL kan worden opgenomen door perifere weefsels, inclusief het vaatstelsel, of door de lever. De sub-endotheliale retentie van apoB-bevattende deeltjes initieert atherosclerose.

Postprandiale lipoproteïnen en HVZ: Verhoogde niveaus van LDL-cholesterol en lage niveaus van HDL-cholesterol zijn gedocumenteerde risicofactoren voor HVZ en dragen causaal bij aan atherogenese. Personen met obesitas, MetS en diabetes hebben doorgaans echter geen verhoogd LDL-cholesterol; hun dyslipidemie wordt gekenmerkt door verhoogde triglyceriden en een laag HDL-cholesterol. De rol van triglyceriden als risicofactor voor hart- en vaatziekten blijft controversieel; postprandiale triglyceriden kunnen echter een grotere risicofactor zijn dan nuchtere triglyceriden. Aangezien mensen het grootste deel van hun leven in de postprandiale toestand doorbrengen, is er voortdurende belangstelling voor de rol van het postprandiale lipoproteïnemetabolisme bij het risico op hart- en vaatziekten. De meeste onderzoeken zijn echter gebaseerd op nuchtere lipoproteïnemonsters; triglyceriden zijn de lipoproteïnecomponent die het meest wordt beïnvloed door voedselconsumptie. De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de overmatige prevalentie van HVZ bij MetS en diabetici die verder gaan dan voorspeld door de traditionele HVZ-risicofactoren, blijven onduidelijk; insulineresistente toestanden worden echter gekenmerkt door verhoogde intestinale apoB48-productie, verhoogde TGRL-productie en vertraagde lipoproteïneklaring, wat kan bijdragen aan de prevalentie van CVD. Retentie van apoB-bevattende lipoproteïnen in de vaatwand door de ionische interactie tussen apoB en proteoglycanen leidt tot het ontstaan ​​van atherosclerose. Lipolyse van VLDL verdubbelt meer dan het vermogen om het endotheel te passeren en lipiden af ​​te zetten in de subendotheliale ruimte. TGRL's hebben verhoudingsgewijs meer triglyceriden dan cholesterol: door hun grootte kunnen ze echter 5-20 keer meer cholesterol per deeltje in de subendotheliale ruimte afzetten in vergelijking met een LDL-deeltje. Verhoogde TGRL-productie en vertraagde verwijdering van deeltjes verhoogt de kans op retentie van deeltjes en cholesterolafzetting in de subendotheliale ruimte. De onderzoekers hebben nieuwe voorlopige gegevens die aantonen dat de aanwezigheid van SAA op apoB-bevattende lipoproteïnen hun proteoglycaanbinding verhoogt. De onderzoekers stellen voor dat de verhoogde aanwezigheid van SAA op apoB-bevattende postprandiale lipoproteïnen in insulineresistente toestanden de atherogeniciteit van deze deeltjes verhoogt en een mechanisme zou kunnen zijn dat verantwoordelijk is voor de verhoogde CVD-prevalentie in insulineresistente toestanden zoals MetS en diabetes.

HDL-metabolisme: net als VLDL en LDL omvat HDL een reeks deeltjes; HDL bevat echter geen apoB, maar bevat in plaats daarvan apoA-I. HDL wordt vaak gescheiden in twee grote klassen door grootte en dichtheid: de grote HDL2 en de kleinere HDL3. Zoals hierboven besproken, ondergaat HDL een continue uitwisseling van lipiden met verschillende apoB-bevattende lipoproteïnedeeltjes. Een verandering in de lipoproteïnestructuur of -samenstelling door verschillende enzymen wordt remodellering genoemd. Van HDL wordt meestal gedacht dat het een atheroprotectief lipoproteïne is vanwege het vermogen om cholesterol weg te transporteren van de periferie terug naar de lever. Bovendien heeft HDL een aantal andere gunstige eigenschappen, waaronder ontstekingsremmende en antioxidatieve functies. In insulineresistente toestanden zijn de HDL-waarden vaak laag en sommige onderzoeken suggereren dat de gunstige eigenschappen ervan zijn verminderd. Remodellering van lipoproteïnen beïnvloedt hun functionaliteit en halfwaardetijd; bijvoorbeeld, de hermodellering van HDL door CETP (dat triglyceriden overbrengt van TGRL naar HDL en cholesterolester van HDL naar TGRL) maakt HDL vatbaar voor versterkt katabolisme en wordt verondersteld bij te dragen aan de lagere niveaus van HDL die worden gezien in insulineresistente toestanden. Hoewel het paradigma is dat SAA een HDL-geassocieerd lipoproteïne is, hebben de onderzoekers in voorbereidende studies SAA gevonden op apoB-deeltjes bij insulineresistente personen in de postprandiale periode. Het is echter niet duidelijk hoe SAA associeert met HDL- of apoB-lipoproteïnedeeltjes.

SAA-lipoproteïne-associatie: in de setting van een acute fase-respons kunnen SAA-niveaus tot 1000-voudig toenemen; echter, zelfs bij deze zeer verhoogde niveaus blijft SAA uitsluitend worden aangetroffen op HDL-deeltjes. Er is dus geen bewijs van een "maximale capaciteit" van HDL voor SAA. Hoe SAA associeert met HDL- of apoB-lipoproteïnedeeltjes is niet volledig duidelijk. Aangenomen wordt dat SAA door de lever wordt geproduceerd in een lipidevrije vorm en lipoproteïnen extracellulair bindt, of in plasma is aangetoond dat SAA HDL-biogenese induceert via ATP-bindingcassette 1 (ABCA1), wat een belangrijk mechanisme kan zijn waardoor SAA associeert met HDL. Muizenstudies met knock-outmuizen toonden aan dat bij afwezigheid van HDL SAA werd gevonden op apoB-deeltjes. De onderzoekers en anderen hebben echter SAA op apoB-deeltjes gemeld ondanks de aanwezigheid van HDL. In nieuwe voorbereidende studies ontdekten de onderzoekers dat de hermodellering van HDL leidde tot het vrijkomen van zowel lipide-arme apoA-I als lipide-arme SAA, en dat lipide-arme SAA associeert met apoB-deeltjes. Aldus kan de hermodellering van HDL, met name in de postprandiale periode, ertoe leiden dat SAA verschuift van HDL naar apoB-deeltjes; als alternatief zou SAA kunnen associëren met apoB-deeltjes tijdens hun hepatische secretie. Zowel HDL-remodellering als hepatische apoB-partikelsecretie zijn verhoogd bij insulineresistente aandoeningen.

De rol van lipoproteïne-proteoglycan-interacties bij atherogenese: er zijn verschillende hypothesen over wat de initiatie van atherosclerose veroorzaakt, waarbij de "Response to Retention"-hypothese goed wordt ondersteund door biomedisch bewijs. Zoals uiteengezet in deze theorie, worden vroege vettige streak-laesies geïnitieerd door afzetting van atherogene lipoproteïnen (LDL's en TGRL's) in de subendotheliale matrix door hun retentie door extracellulaire matrixproteoglycanen. Studies tonen aan dat lipoproteïnen in en uit de subendotheliale ruimte migreren, maar eenmaal gebonden aan proteoglycanen worden deze lipoproteïnen in dit gebied vastgehouden, worden ze vatbaarder voor oxidatie en andere modificaties en worden ze opgenomen door macrofagen, wat leidt tot de vorming van schuimcellen. TGRL's zijn mogelijk nog meer atherogeen dan LDL's, omdat ze niet hoeven te worden aangepast om door macrofagen te worden opgenomen, en ze leveren per deeltje 5-20 keer meer cholesterol dan LDL. De onderzoekers hebben de aanwezigheid van SAA op apoB-bevattende lipoproteïnedeeltjes bij muizen aangetoond en hebben dit onlangs bij mensen bevestigd. In voorbereidende studies tonen de onderzoekers aan dat de aanwezigheid van SAA op apoB-lipoproteïnen hun proteoglycaanbinding verbetert. De onderzoekers stellen voor dat de aanwezigheid van SAA op apoB-bevattende lipoproteïnen hun retentie verhoogt en atherogenese verhoogt.