SAA와 Apolipoprotein B의 연관성은 심혈관 위험에 영향을 미칩니다

CVD의 임상적 부담: CVD는 선진국에서 주요 사망 원인이며 VA 인구도 예외는 아닙니다. 수십 년간의 연구, 기술 및 약리학적 발전에도 불구하고 CVD는 여전히 주요 공중 보건 문제로 남아 있습니다. 이것은 부분적으로는 CVD 사건의 위험이 가장 큰 피험자를 식별하여 약리학적 위험 감소 요법에 대한 최상의 후보를 식별하는 능력이 손상되었기 때문이고 부분적으로는 현재 사용 가능한 요법의 불완전한 사용 또는 효능 때문입니다. 역학 연구는 높은 LDL 콜레스테롤, 낮은 HDL 콜레스테롤, 고혈압, 흡연 및 당뇨병을 포함한 CVD의 주요 위험 요소를 확인했습니다. 그러나 공격적인 약리학 적 개입으로 이러한 위험 요소를 가진 개인을 대상으로 함에도 불구하고 CVD는 여전히 주요 공중 보건 문제입니다. 더욱이 약리학 또는 생활 습관 중재로 치료를 받는 위험 요인이 있는 개인의 경우에도 위험 요인이 전혀 없는 사람보다 CVD 발병률이 더 높습니다. 미국심장협회가 확인한 심혈관 건강 지표를 평가하는 최근 역학 데이터에 따르면 이상적인 수준의 CVD 위험 인자를 갖는 유병률은 < 2%10입니다. 인구의 >98%가 위험 감소 대상자임을 암시합니다. 명백히, 의료 시스템은 그러한 막대한 대상 인구에 대한 약리학적 개입에 대처할 수 없습니다. 따라서, 사건에 대한 위험이 가장 높고 따라서 이익을 얻을 가능성이 가장 높은 사람들을 식별하기 위해 추가적인 위험 계층화 마커가 필요합니다. 급성기 반응물 CRP(C reactive protein) 및 SAA(serum amyloid A)를 포함한 여러 바이오마커가 CVD 사건을 예측하는 역할에 대해 연구되었습니다. CRP와 SAA는 둘 다 비만, 대사 증후군(MetS), 당뇨병, 류마티스 관절염, 루푸스 및 CVD 비율 증가와 관련된 기타 만성 염증 상태를 가진 개인에서 만성적으로 증가하므로 이러한 바이오마커가 단순히 근본적인 위험을 반영하는지 아니면 원인이 되는 것인지에 대한 의문이 제기됩니다. CVD에서의 역할. 새로운 증거가 원인 인자로서 CRP의 역할에 의문을 던지지만 조사자들과 다른 사람들은 최근 SAA가 동물 모델에서 직접적으로 동맥 경화를 일으킨다는 것을 입증했습니다. 따라서 SAA는 CVD에 대한 바이오마커로서의 역할 외에도 CVD에서 인과적 역할을 할 수 있습니다.

SAA: SAA는 주로 간에서 합성되는 급성기 단백질 계열입니다. 건강한 개인의 SAA 농도는 < 5mg/L이지만 급성기 반응 동안 SAA는 며칠 동안 최대 1000mg/L까지 증가할 수 있으며 그 후 빠르게 기준선 수준으로 돌아갑니다. 그러나 비만, MetS, 당뇨병, 류마티스 관절염 등과 같은 만성 염증 상태는 SAA 농도가 30-100mg/L로 지속적으로 상당히 상승하는 것과 관련이 있습니다. SAA의 급성 상승은 손상 및 염증에 대한 반응, 손상된 조직으로의 콜레스테롤 전달, 염증 세포 모집 및 조직 복구 사이토카인 유도에 중요한 역할을 하는 것으로 제안됩니다. 그러나 현재 현대 사회에서 만연한 SAA의 만성 상승은 부적응 반응을 반영할 가능성이 높으며 수많은 연구에서 현재 질병 병리학에서 SAA의 잠재적인 역할을 조사하고 있습니다. 급성기 SAA가 과발현된 뮤린 모델을 사용하여 조사자들과 다른 연구자들은 죽상동맥경화증 발달의 직접적인 증가를 입증했습니다.

SAA 및 아포지단백질 B(apoB) 포함 지단백질: SAA는 지질 결합 아포지단백질이며 지질이 없는 SAA는 생체 내에서 발견되지 않았습니다. 교리는 SAA가 독점적으로 HDL 관련 지단백질이라는 것입니다. 그러나 조사자들과 다른 사람들은 마우스와 인간 모두에서 apoB 함유 지단백질에 대한 SAA를 보고했습니다. 여러 연구에서 MetS의 구성 요소, 입자 콜레스테롤, 흡연 상태, 생활 방식 중재 및 스타틴 치료와 같은 잔여물과 관련된 SAA-LDL이라는 복합물에 대해 보고했습니다. 이러한 연구는 SAA-LDL이 CVD의 위험 인자임을 시사합니다. 새로운 예비 연구에서 연구자들은 SAA가 당뇨병과 식후 지단백질 대사에서 차등적인 지단백질 연관성을 가지고 있음을 입증했으며 연구자들은 apoB-지단백질에 SAA가 존재하면 죽상동맥경화증 발병의 핵심 단계인 프로테오글리칸 결합을 증가시킨다는 것을 입증했습니다. 따라서, 새로운 증거는 apoB-지단백에 SAA가 존재하는 것이 새로운 CVD 위험 인자일 수 있고, 죽상경화증에서 인과적 역할을 하며, 따라서 치료 표적이 될 수 있음을 시사합니다.

식후 apoB-지단백 대사: 다양한 지단백은 크기와 밀도 기준 및 단백질 구성 요소에 따라 정의됩니다. 그러나 각 지단백질 클래스 내에서도 입자가 지속적으로 리모델링되기 때문에 상당한 이질성이 있습니다. 간단히 말해서, 식단에서 섭취한 지질은 apoB-48과 결합하여 킬로미크론을 형성하고 혈류에 들어가기 전에 장 림프관으로 운반됩니다. 킬로미크론 잔여물이 간에 의해 흡수되기 전에 다양한 효소가 킬로미크론과 HDL 사이에서 지질과 단백질을 이동시키는 새로 형성된 킬로미크론에 작용합니다. 간은 지질을 apoB-100을 포함하는 VLDL 입자로 재포장합니다. VLDL의 가수분해는 VLDL 잔재 또는 중간 밀도 지단백질(IDL)이라고 하는 더 작은 apoB-100 입자를 생성합니다. 총체적으로 이러한 입자를 트리글리세리드 풍부 지단백질(TGRL)이라고 합니다.

다양한 리파아제에 의한 TGRL의 지속적인 리모델링은 LDL 형성으로 이어집니다. LDL은 맥관 구조를 포함한 말초 조직 또는 간에 의해 흡수될 수 있습니다. apoB 함유 입자의 내피하 저류는 죽상동맥경화증을 개시합니다.

식후 지단백질 및 CVD: 상승된 LDL 콜레스테롤 수치와 낮은 HDL 콜레스테롤 수치는 CVD의 위험 요인으로 기록되어 있으며 동맥경화의 원인이 됩니다. 그러나 비만, MetS 및 당뇨병이 있는 개인은 일반적으로 LDL 콜레스테롤이 높지 않습니다. 그들의 이상지질혈증은 높은 트리글리세리드와 낮은 HDL 콜레스테롤을 특징으로 합니다. CVD 위험 인자로서의 트리글리세리드의 역할은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다. 그러나 식후 트리글리세라이드는 공복 트리글리세라이드보다 더 중요한 위험 요소일 수 있습니다. 인간은 대부분의 삶을 식후 상태에서 보내기 때문에 CVD 위험에서 식후 지단백질 대사의 역할에 대한 지속적인 관심이 있습니다. 그러나 대부분의 연구는 공복 지단백질 샘플에 의존했습니다. 트리글리세리드는 음식 섭취에 가장 큰 영향을 받는 지단백질 성분입니다. 전통적인 CVD 위험 요인에 의해 예측된 것 이상으로 MetS 및 당뇨병 환자에서 CVD의 과도한 유병률을 설명하는 메커니즘은 불분명합니다. 그러나 인슐린 저항성 상태는 장내 apoB48 생성 증가, TGRL 생성 증가 및 지단백질 제거 지연으로 특징지어지며 이는 CVD 유병률에 기여할 수 있습니다. apoB와 프로테오글리칸 사이의 이온성 상호작용에 의해 혈관벽에서 apoB 함유 지단백질의 보유는 죽상동맥경화증의 개시를 초래합니다. VLDL의 지방분해는 내피를 가로질러 내피하 공간에 지질을 침착시키는 능력을 두 배 이상 증가시킵니다. TGRL은 콜레스테롤보다 트리글리세리드가 비례적으로 더 많습니다. 그러나 그 크기는 LDL 입자에 비해 내피하 공간에 입자당 5-20배 더 많은 콜레스테롤을 침착시킬 수 있음을 의미합니다. 증가된 TGRL 생산 및 지연된 입자 제거는 내피하 공간에서 입자 보유 및 콜레스테롤 침착의 가능성을 증가시킵니다. 연구자들은 apoB 함유 지단백질에 대한 SAA의 존재가 그들의 프로테오글리칸 결합을 증가시킨다는 것을 입증하는 새로운 예비 데이터를 가지고 있습니다. 연구자들은 인슐린 저항성 상태에서 apoB 함유 식후 지단백질에 대한 SAA의 증가된 존재가 이들 입자의 죽종형성을 증가시키고 MetS 및 당뇨병과 같은 인슐린 저항성 상태에서 증가된 CVD 유병률을 설명하는 메커니즘일 수 있다고 제안합니다.

HDL 대사: VLDL 및 LDL과 마찬가지로 HDL은 다양한 입자로 구성됩니다. 그러나 HDL은 apoB를 포함하지 않고 대신 apoA-I를 포함합니다. HDL은 종종 크기와 밀도에 따라 큰 HDL2와 작은 HDL3의 두 가지 주요 클래스로 구분됩니다. 위에서 논의한 바와 같이, HDL은 다양한 apoB 함유 지단백질 입자와 지속적인 지질 교환을 겪습니다. 다양한 효소에 의한 지단백질 구조 또는 구성의 변화를 리모델링이라고 합니다. HDL은 일반적으로 콜레스테롤을 말초에서 다시 간으로 운반하는 능력으로 인해 죽상경화성 지단백으로 생각됩니다. 또한 HDL은 항염증 및 항산화 기능을 비롯한 여러 가지 유익한 특성을 가지고 있습니다. 인슐린 저항성 상태에서 HDL 수치는 낮은 경향이 있으며 일부 연구에서는 HDL의 유익한 특성이 감소한다고 제안합니다. 지단백질의 리모델링은 기능과 반감기에 영향을 미칩니다. 예를 들어, CETP(트리글리세리드를 TGRL에서 HDL로, 콜레스테롤 에스테르를 HDL에서 TGRL로 이동)에 의한 HDL의 리모델링은 HDL이 강화된 이화작용을 일으키게 하고 인슐린 저항성 상태에서 볼 수 있는 낮은 수준의 HDL에 기여하는 것으로 생각됩니다. 패러다임은 SAA가 HDL 관련 지단백질이라는 것이지만 예비 연구에서 연구자들은 식후 기간에 인슐린 저항성 사람의 apoB 입자에서 SAA를 발견했습니다. 그러나 SAA가 HDL 또는 apoB-lipoprotein 입자와 어떻게 연관되는지는 명확하지 않습니다.

SAA 지단백질 결합: 급성기 반응 설정에서 SAA 수치는 최대 1000배까지 증가할 수 있습니다. 그러나 이렇게 높은 수준에서도 SAA는 HDL 입자에서만 독점적으로 발견됩니다. 따라서 SAA에 대한 HDL의 "최대 용량"에 대한 증거는 없습니다. SAA가 HDL 또는 apoB-지단백 입자와 어떻게 연관되는지는 완전히 이해되지 않았습니다. SAA는 지질이 없는 형태로 간에서 생성되고 세포외에서 지단백질과 결합하는 것으로 생각되며, 혈장에서 SAA는 ATP 결합 카세트 1(ABCA1)을 통해 HDL 생물 발생을 유도하는 것으로 나타났습니다. 이는 SAA가 결합하는 주요 메커니즘일 수 있습니다. HDL로. 녹아웃 마우스를 사용한 뮤린 연구는 HDL이 없는 경우 apoB-입자에서 SAA가 발견되었음을 입증했습니다. 그러나 조사자들과 다른 연구자들은 HDL의 존재에도 불구하고 apoB 입자에 대한 SAA를 보고했습니다. 새로운 예비 연구에서 연구자들은 HDL의 리모델링이 지질이 부족한 apoA-I와 지질이 부족한 SAA 모두를 해방시켰으며 지질이 부족한 SAA가 apoB 입자와 결합한다는 사실을 발견했습니다. 따라서 특히 식후 기간에 HDL의 리모델링은 SAA가 HDL에서 apoB 입자로 이동하게 할 수 있습니다. 또는 SAA는 간 분비 동안 apoB 입자와 연관될 수 있습니다. HDL 리모델링과 간 apoB 입자 분비는 모두 인슐린 저항성 상태에서 증가합니다.

죽종형성에서 지단백질-프로테오글리칸 상호작용의 역할: 죽상동맥경화증의 시작을 유발하는 요인에 대한 몇 가지 가설이 있으며, 생물의학적 증거에 의해 잘 뒷받침되는 "유지에 대한 반응" 가설이 있습니다. 이 이론에서 약술한 바와 같이, 초기 지방선조 병변은 세포 외 매트릭스 프로테오글리칸에 의한 유지에 의해 내피하 매트릭스에 죽종형성 지질단백질(LDL 및 TGRL)의 침착에 의해 시작됩니다. 연구에 따르면 지단백질은 내피하 공간 안팎으로 이동하지만 일단 프로테오글리칸에 결합하면 이 지단백질은 이 영역에 유지되고 산화 및 기타 변형에 더 취약해지며 대식세포에 의해 흡수되어 거품 세포를 형성합니다. TGRL은 대식세포에 의해 흡수되기 위해 변형이 필요하지 않고 입자 기준으로 LDL보다 5-20배 더 많은 콜레스테롤을 전달하기 때문에 LDL보다 훨씬 죽상경화증을 유발할 수 있습니다. 연구자들은 마우스에서 apoB 함유 지단백질 입자에 SAA가 존재함을 입증했으며 최근에는 인간에서도 이를 확인했습니다. 예비 연구에서 연구자들은 apoB-지단백질에 대한 SAA의 존재가 이들의 프로테오글리칸 결합을 향상시킨다는 것을 입증했습니다. 조사자들은 apoB 함유 지단백질에 SAA가 존재하면 죽종형성을 증가시키는 유지력을 향상시킨다고 제안합니다.