A associação de SAA com apolipoproteína B afeta o risco cardiovascular

Carga clínica de DCV: DCV é a principal causa de morte em países desenvolvidos e a população VA não é exceção. Apesar de décadas de pesquisas, avanços técnicos e farmacológicos, a DCV continua sendo um importante problema de saúde pública. Isso se deve em parte à nossa capacidade prejudicada de identificar indivíduos com maior risco de eventos cardiovasculares e, portanto, os melhores candidatos para terapias farmacológicas de redução de risco, e em parte devido ao uso incompleto ou à eficácia das terapias atualmente disponíveis. Estudos epidemiológicos identificaram os principais fatores de risco para DCV, incluindo colesterol LDL elevado, colesterol HDL baixo, hipertensão, tabagismo e diabetes. No entanto, apesar de visar indivíduos com esses fatores de risco com intervenções farmacológicas agressivas, a DCV continua sendo um importante problema de saúde pública. Além disso, mesmo em indivíduos com fatores de risco tratados com intervenções farmacológicas ou de estilo de vida, as taxas de eventos cardiovasculares são maiores do que naqueles que nunca tiveram os fatores de risco. Dados epidemiológicos recentes avaliando as métricas de saúde cardiovascular identificadas pela American Heart Association relataram que a prevalência de fatores de risco para DCV em níveis ideais é < 2%10; implicando que >98% da população são candidatos à redução de risco. Claramente, os sistemas de saúde não podem lidar com intervenções farmacológicas para populações-alvo tão grandes. Assim, marcadores de estratificação de risco adicionais são necessários para identificar aqueles com maior risco de eventos e, portanto, com maior probabilidade de benefício. Vários biomarcadores, incluindo os reagentes de fase aguda proteína C reativa (PCR) e amiloide sérica A (SAA) foram estudados por seu papel na previsão de eventos cardiovasculares. Tanto a PCR quanto o SAA estão cronicamente elevados em indivíduos com obesidade, síndrome metabólica (MetS), diabetes, artrite reumatóide, lúpus e outras condições inflamatórias crônicas associadas ao aumento das taxas de DCV, levantando a questão de saber se esses biomarcadores apenas refletem o risco subjacente ou desempenham um papel causal papel na DCV. Embora evidências emergentes tenham lançado dúvidas sobre o papel da PCR como fator causal, os pesquisadores e outros demonstraram recentemente que o SAA é diretamente aterogênico em modelos animais. Assim, além de seu papel como biomarcador para DCV, SAA pode desempenhar um papel causal em DCV.

SAA: SAA é uma família de proteínas de fase aguda sintetizadas principalmente no fígado. Em indivíduos saudáveis, as concentrações de SAA são < 5 mg/L, mas durante uma resposta de fase aguda, SAA pode aumentar até 1.000 mg/L por alguns dias, depois retorna rapidamente aos níveis basais. No entanto, estados inflamatórios crônicos, como obesidade, MetS, diabetes, artrite reumatóide, etc., estão associados a concentrações persistentemente e significativamente elevadas de SAA de 30-100 mg/L. Supõe-se que elevações agudas no SAA desempenhem um papel importante em resposta a lesões e inflamações, participando da entrega de colesterol aos tecidos lesados, recrutamento de células inflamatórias e indução de citocinas de reparo tecidual. No entanto, as elevações crônicas de SAA agora predominantes na sociedade moderna provavelmente refletem uma resposta mal-adaptativa e vários estudos estão examinando os papéis potenciais de SAA na patologia da doença. Usando modelos murinos nos quais SAA de fase aguda é superexpresso, os investigadores e outros demonstraram aumentos diretos no desenvolvimento de aterosclerose.

SAA e lipoproteínas contendo apolipoproteína B (apoB): SAA é uma apolipoproteína de ligação a lipídios e SAA livre de lipídeos não foi encontrado in vivo. O dogma é que o SAA é exclusivamente uma lipoproteína associada ao HDL; no entanto, os investigadores e outros relataram SAA em lipoproteínas contendo apoB em camundongos e humanos. Vários estudos relataram um complexo denominado SAA-LDL associado a componentes da MetS, colesterol remanescente como partículas, tabagismo, intervenções no estilo de vida e tratamento com estatinas. Esses estudos sugerem que SAA-LDL é um fator de risco para DCV. Em novos estudos preliminares, os pesquisadores demonstraram que o SAA tem uma associação lipoproteica diferencial no diabetes e no metabolismo pós-prandial das lipoproteínas, e os pesquisadores demonstraram que a presença de SAA nas lipoproteínas apoB aumenta sua ligação ao proteoglicano, uma etapa fundamental no desenvolvimento da aterosclerose. Assim, evidências emergentes sugerem que a presença de SAA nas lipoproteínas apoB pode ser um novo fator de risco de DCV, desempenhar um papel causal na aterosclerose e, portanto, ser um alvo terapêutico.

Metabolismo pós-prandial da apoB-lipoproteína: As várias lipoproteínas são definidas com base em critérios de tamanho e densidade, bem como por seus constituintes proteicos. No entanto, mesmo dentro de cada classe de lipoproteínas há considerável heterogeneidade, pois as partículas sofrem remodelamento contínuo. Resumidamente, os lipídios consumidos na dieta associam-se à apoB-48 para formar os quilomícrons, que são transportados nos vasos linfáticos intestinais antes de entrar na corrente sanguínea. Várias enzimas agem em lipídios e proteínas de deslocamento de quilomícrons recém-formados entre quilomícrons e HDLs antes que os quilomícrons remanescentes sejam absorvidos pelo fígado. O fígado reembala os lipídios em partículas VLDL contendo apoB-100. A hidrólise de VLDL resulta em partículas menores de apoB-100 chamadas remanescentes de VLDL ou lipoproteínas de densidade intermediária (IDLs). Coletivamente, essas partículas são denominadas lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TGRLs).

A remodelação contínua de TGRLs por várias lipases leva à formação de LDL. O LDL pode ser captado pelos tecidos periféricos, incluindo a vasculatura, ou pelo fígado. A retenção subendotelial de partículas contendo apoB inicia a aterosclerose.

Lipoproteínas pós-prandiais e DCV: Níveis elevados de colesterol LDL e níveis baixos de colesterol HDL são fatores de risco documentados para DCV e contribuem causalmente para a aterogênese. No entanto, indivíduos com obesidade, SM e diabetes normalmente não apresentam colesterol LDL elevado; sua dislipidemia é caracterizada por triglicerídeos elevados e colesterol HDL baixo. O papel dos triglicerídeos como fator de risco para DCV permanece controverso; no entanto, os triglicerídeos pós-prandiais podem ser um fator de risco mais significativo do que os triglicerídeos em jejum. Como os seres humanos passam a maior parte de suas vidas no estado pós-prandial, há interesse contínuo no papel do metabolismo pós-prandial das lipoproteínas no risco de DCV. No entanto, a maioria dos estudos baseou-se em amostras de lipoproteínas em jejum; os triglicerídeos são o componente lipoprotéico mais afetado pelo consumo alimentar. Os mecanismos responsáveis ​​pela prevalência excessiva de DCV em indivíduos com SMet e diabéticos além do previsto pelos fatores de risco CVD tradicionais permanecem obscuros; no entanto, os estados de resistência à insulina são caracterizados por aumento da produção intestinal de apoB48, aumento da produção de TGRL e atraso na depuração de lipoproteínas, o que pode contribuir para a prevalência de DCV. A retenção de lipoproteínas contendo apoB na parede vascular pela interação iônica entre apoB e proteoglicanos leva ao início da aterosclerose. A lipólise do VLDL mais que dobra sua capacidade de atravessar o endotélio e depositar lipídios no espaço subendotelial. Os TGRLs têm proporcionalmente mais triglicerídeos do que colesterol: no entanto, seu tamanho significa que eles podem depositar 5-20 vezes mais colesterol por partícula no espaço subendotelial em comparação com uma partícula de LDL. O aumento da produção de TGRL e a liberação retardada de partículas aumentam a probabilidade de retenção de partículas e deposição de colesterol no espaço subendotelial. Os investigadores têm novos dados preliminares demonstrando que a presença de SAA em lipoproteínas contendo apoB aumenta sua ligação ao proteoglicano. Os investigadores propõem que o aumento da presença de SAA em lipoproteínas pós-prandiais contendo apoB em estados resistentes à insulina aumenta a aterogenicidade dessas partículas e pode ser um mecanismo responsável pelo aumento da prevalência de DCV em estados resistentes à insulina, como SM e diabetes.

Metabolismo do HDL: Como o VLDL e o LDL, o HDL compreende uma variedade de partículas; no entanto, o HDL não contém apoB, mas sim apoA-I. O HDL é frequentemente separado em duas classes principais por tamanho e densidade: o grande HDL2 e o menor HDL3. Conforme discutido acima, HDL sofre intercâmbio lipídico contínuo com várias partículas de lipoproteína contendo apoB. Uma mudança na estrutura ou composição das lipoproteínas por várias enzimas é chamada de remodelação. O HDL é normalmente considerado uma lipoproteína ateroprotetora devido à sua capacidade de transportar o colesterol da periferia de volta para o fígado. Além disso, o HDL tem várias outras propriedades benéficas, incluindo funções anti-inflamatórias e antioxidantes. Nos estados de resistência à insulina, os níveis de HDL tendem a ser baixos, e alguns estudos sugerem que suas propriedades benéficas são reduzidas. A remodelação das lipoproteínas afeta sua funcionalidade e meia-vida; por exemplo, a remodelação de HDL por CETP (que transfere triglicerídeos de TGRL para HDL e éster de colesterol de HDL para TGRL) predispõe o HDL a um catabolismo aumentado e acredita-se que contribua para os níveis mais baixos de HDL observados em estados de resistência à insulina. Embora o paradigma seja que SAA é uma lipoproteína associada a HDL, em estudos preliminares os investigadores encontraram SAA em partículas de apoB em pessoas resistentes à insulina no período pós-prandial. No entanto, não está claro como SAA se associa com HDL ou partículas de lipoproteína apoB.

Associação de lipoproteína SAA: No cenário de uma resposta de fase aguda, os níveis de SAA podem aumentar até 1.000 vezes; no entanto, mesmo nesses níveis altamente elevados, o SAA permanece exclusivamente encontrado nas partículas de HDL. Assim, não há evidências de uma "capacidade máxima" do HDL para SAA. Como o SAA se associa com partículas de HDL ou apoB-lipoproteína não é totalmente compreendido. Acredita-se que o SAA seja produzido pelo fígado em uma forma livre de lipídios e se ligue a lipoproteínas extracelularmente, ou no plasma SAA demonstrou induzir a biogênese de HDL via cassete de ligação de ATP 1 (ABCA1), que pode ser um mecanismo importante pelo qual o SAA se associa com HDL. Estudos murinos usando camundongos knockout demonstraram que na ausência de HDL, SAA foi encontrado em partículas de apoB. No entanto, os investigadores e outros relataram SAA em partículas apoB, apesar da presença de HDL. Em novos estudos preliminares, os pesquisadores descobriram que a remodelação do HDL leva à liberação tanto de apoA-I pobre em lipídeos quanto de SAA pobre em lipídios, e que o SAA pobre em lipídios se associa a partículas de apoB. Assim, a remodelação do HDL, particularmente no período pós-prandial, pode levar à mudança de SAA de HDL para partículas apoB; alternadamente, o SAA poderia se associar com partículas de apoB durante sua secreção hepática. Tanto a remodelação de HDL quanto a secreção hepática de partículas de apoB estão aumentadas em condições de resistência à insulina.

Papel das interações lipoproteína-proteoglicano na aterogênese: Existem várias hipóteses sobre o que desencadeia o início da aterosclerose, com a hipótese da "Resposta à Retenção" bem apoiada por evidências biomédicas. Conforme descrito nesta teoria, as lesões precoces da estrias gordurosas são iniciadas pela deposição de lipoproteínas aterogênicas (LDLs e TGRLs) na matriz subendotelial por sua retenção por proteoglicanos da matriz extracelular. Estudos mostram que as lipoproteínas migram para dentro e para fora do espaço subendotelial, mas uma vez ligadas aos proteoglicanos, essas lipoproteínas ficam retidas nessa região, tornam-se mais suscetíveis à oxidação e outras modificações e são captadas por macrófagos levando à formação de células espumosas. Os TGRLs podem ser ainda mais aterogênicos do que os LDLs, pois não precisam de modificação para serem absorvidos pelos macrófagos e fornecem 5 a 20 vezes mais colesterol do que o LDL por partícula. Os pesquisadores demonstraram a presença de SAA em partículas de lipoproteína contendo apoB em camundongos e recentemente confirmaram isso em humanos. Em estudos preliminares, os investigadores demonstraram que a presença de SAA nas apoB-lipoproteínas aumenta a sua ligação aos proteoglicanos. Os investigadores propõem que a presença de SAA em lipoproteínas contendo apoB aumenta sua retenção, aumentando a aterogênese.