L'associazione di SAA con apolipoproteina B influisce sul rischio cardiovascolare

Carico clinico della CVD: la CVD è la principale causa di morte nelle nazioni sviluppate e la popolazione VA non fa eccezione. Nonostante decenni di ricerca, progressi tecnici e farmacologici, la CVD rimane un grave problema di salute pubblica. Ciò è in parte dovuto alla nostra ridotta capacità di identificare i soggetti a maggior rischio di eventi CVD e quindi i migliori candidati per le terapie farmacologiche di riduzione del rischio, e in parte a causa dell'uso incompleto o dell'efficacia delle terapie attualmente disponibili. Studi epidemiologici hanno identificato i principali fattori di rischio per CVD tra cui colesterolo LDL elevato, colesterolo HDL basso, ipertensione, fumo e diabete. Tuttavia, nonostante gli individui con questi fattori di rischio siano presi di mira con interventi farmacologici aggressivi, la CVD rimane un grave problema di salute pubblica. Inoltre, anche negli individui con fattori di rischio trattati con interventi farmacologici o sullo stile di vita, i tassi di eventi CVD sono più alti rispetto a quelli che non hanno mai avuto i fattori di rischio. Recenti dati epidemiologici che valutano le metriche di salute cardiovascolare identificate dall'American Heart Association hanno riportato che la prevalenza di avere fattori di rischio CVD a livelli ideali è < 2%10; il che implica che> 98% della popolazione è candidato alla riduzione del rischio. Chiaramente, i sistemi sanitari non possono far fronte a interventi farmacologici per popolazioni target così enormi. Pertanto, sono necessari ulteriori marcatori di stratificazione del rischio per identificare quelli a più alto rischio di eventi e quindi con la maggiore probabilità di beneficio. Diversi biomarcatori, tra cui i reagenti della fase acuta proteina C reattiva (CRP) e l'amiloide sierica A (SAA) sono stati studiati per il loro ruolo nel predire gli eventi CVD. Sia la CRP che la SAA sono cronicamente elevate in soggetti con obesità, sindrome metabolica (MetS), diabete, artrite reumatoide, lupus e altre condizioni infiammatorie croniche associate a un aumento dei tassi di CVD, sollevando la questione se questi biomarcatori riflettano semplicemente il rischio sottostante o svolgano un ruolo causale. ruolo nella CVD. Sebbene prove emergenti abbiano messo in dubbio il ruolo della CRP come fattore causale, i ricercatori e altri hanno recentemente dimostrato che la SAA è direttamente aterogenica nei modelli animali. Pertanto, oltre al suo ruolo di biomarcatore per la CVD, l'ASA può svolgere un ruolo causale nella CVD.

SAA: SAA è una famiglia di proteine ​​​​della fase acuta sintetizzate principalmente nel fegato. Negli individui sani le concentrazioni di SAA sono < 5 mg/L ma durante una risposta di fase acuta il SAA può aumentare fino a 1000 mg/L per alcuni giorni, quindi ritorna rapidamente ai livelli basali. Tuttavia, stati infiammatori cronici come obesità, MetS, diabete, artrite reumatoide ecc., sono associati a concentrazioni di SAA persistentemente e significativamente elevate di 30-100 mg/L. Si propone che aumenti acuti di SAA svolgano un ruolo importante in risposta a lesioni e infiammazioni, partecipando alla consegna del colesterolo ai tessuti danneggiati, al reclutamento di cellule infiammatorie e all'induzione di citochine di riparazione tissutale. Tuttavia, gli aumenti cronici di SAA ora prevalenti nella società moderna riflettono probabilmente una risposta disadattativa e numerosi studi stanno ora esaminando i potenziali ruoli di SAA nella patologia della malattia. Utilizzando modelli murini in cui la SAA in fase acuta è sovraespressa, i ricercatori e altri hanno dimostrato un aumento diretto dello sviluppo dell'aterosclerosi.

SAA e apolipoproteina B (apoB) contenenti lipoproteine: la SAA è un'apolipoproteina legante i lipidi e la SAA priva di lipidi non è stata trovata in vivo. Il dogma è che la SAA è esclusivamente una lipoproteina associata alle HDL; tuttavia, i ricercatori e altri hanno riportato SAA su lipoproteine ​​​​contenenti apoB sia nei topi che nell'uomo. Diversi studi hanno riportato un complesso chiamato SAA-LDL associato a componenti di MetS, particelle residue come colesterolo, abitudine al fumo, interventi sullo stile di vita e trattamento con statine. Questi studi suggeriscono che SAA-LDL è un fattore di rischio per CVD. In nuovi studi preliminari i ricercatori dimostrano che l'ASA ha un'associazione lipoproteica differenziale nel diabete e nel metabolismo delle lipoproteine ​​post-prandiale, e gli investigatori dimostrano che la presenza di SAA sulle lipoproteine ​​apoB aumenta il loro legame proteoglicano, un passaggio chiave nello sviluppo dell'aterosclerosi. Pertanto, prove emergenti suggeriscono che la presenza di SAA sulle lipoproteine ​​apoB può essere un nuovo fattore di rischio CVD, svolgere un ruolo causale nell'aterosclerosi e quindi essere un bersaglio terapeutico.

Metabolismo post-prandiale delle lipoproteine ​​apoB: le varie lipoproteine ​​sono definite in base a criteri di dimensione e densità, nonché in base ai loro costituenti proteici. Tuttavia, anche all'interno di ciascuna classe di lipoproteine ​​esiste una notevole eterogeneità, poiché le particelle subiscono un continuo rimodellamento. In breve, i lipidi consumati nella dieta si associano all'apoB-48 per formare i chilomicroni, che vengono trasportati nei vasi linfatici intestinali prima di entrare nel flusso sanguigno. Vari enzimi agiscono sui chilomicroni di nuova formazione spostando lipidi e proteine ​​tra chilomicroni e HDL prima che i residui di chilomicroni vengano assorbiti dal fegato. Il fegato riconfeziona i lipidi in particelle VLDL contenenti apoB-100. L'idrolisi delle VLDL produce particelle di apoB-100 più piccole chiamate resti di VLDL o lipoproteine ​​a densità intermedia (IDL). Collettivamente, queste particelle sono chiamate lipoproteine ​​ricche di trigliceridi (TGRL).

Il rimodellamento in corso dei TGRL da parte di varie lipasi porta alla formazione di LDL. Le LDL possono essere assorbite dai tessuti periferici, compreso il sistema vascolare, o dal fegato. La ritenzione subendoteliale delle particelle contenenti apoB avvia l'aterosclerosi.

Lipoproteine ​​post-prandiali e CVD: Livelli elevati di colesterolo LDL e bassi livelli di colesterolo HDL sono fattori di rischio documentati per CVD e contribuiscono causalmente all'aterogenesi. Tuttavia, gli individui con obesità, MetS e diabete in genere non hanno livelli elevati di colesterolo LDL; la loro dislipidemia è caratterizzata da trigliceridi elevati e basso colesterolo HDL. Il ruolo dei trigliceridi come fattore di rischio CVD rimane controverso; tuttavia, i trigliceridi postprandiali possono essere un fattore di rischio più significativo rispetto ai trigliceridi a digiuno. Poiché gli esseri umani trascorrono la maggior parte della loro vita nello stato post-prandiale, c'è un interesse continuo per il ruolo del metabolismo delle lipoproteine ​​post-prandiale nel rischio di CVD. Tuttavia, la maggior parte degli studi si è basata su campioni di lipoproteine ​​a digiuno; i trigliceridi sono la componente lipoproteica maggiormente influenzata dal consumo alimentare. I meccanismi che spiegano l'eccessiva prevalenza di CVD in MetS e soggetti diabetici oltre a quanto previsto dai tradizionali fattori di rischio CVD rimangono poco chiari; tuttavia, gli stati insulino-resistenti sono caratterizzati da un aumento della produzione intestinale di apoB48, da un aumento della produzione di TGRL e da una ritardata clearance delle lipoproteine, che possono contribuire alla prevalenza di CVD. La ritenzione delle lipoproteine ​​contenenti apoB nella parete vascolare mediante l'interazione ionica tra apoB e proteoglicani porta all'inizio dell'aterosclerosi. La lipolisi delle VLDL più che raddoppia la sua capacità di attraversare l'endotelio e depositare i lipidi nello spazio subendoteliale. I TGRL hanno proporzionalmente più trigliceridi che colesterolo: tuttavia, la loro dimensione significa che possono depositare 5-20 volte più colesterolo per particella nello spazio subendoteliale rispetto a una particella LDL. L'aumento della produzione di TGRL e la rimozione ritardata delle particelle aumenta la probabilità di ritenzione di particelle e deposito di colesterolo nello spazio subendoteliale. I ricercatori hanno nuovi dati preliminari che dimostrano che la presenza di SAA sulle lipoproteine ​​contenenti apoB aumenta il loro legame proteoglicano. I ricercatori propongono che l'aumentata presenza di SAA sulle lipoproteine ​​post-prandiali contenenti apoB negli stati insulino-resistenti aumenti l'aterogenicità di queste particelle e potrebbe essere un meccanismo che spiega l'aumentata prevalenza di CVD negli stati insulino-resistenti come MetS e diabete.

Metabolismo delle HDL: come le VLDL e le LDL, le HDL comprendono una gamma di particelle; tuttavia, HDL non contiene apoB, ma contiene apoA-I. L'HDL è spesso separato in due classi principali per dimensione e densità: l'HDL2 grande e l'HDL3 più piccolo. Come discusso sopra, l'HDL subisce un continuo scambio lipidico con varie particelle di lipoproteine ​​contenenti apoB. Un cambiamento nella struttura o nella composizione delle lipoproteine ​​da parte di vari enzimi è definito rimodellamento. In genere si ritiene che l'HDL sia una lipoproteina ateroprotettiva grazie alla sua capacità di trasportare il colesterolo dalla periferia al fegato. Inoltre, l'HDL ha una serie di altre proprietà benefiche tra cui funzioni antinfiammatorie e antiossidanti. Negli stati insulino-resistenti i livelli di HDL tendono ad essere bassi e alcuni studi suggeriscono che le sue proprietà benefiche sono ridotte. Il rimodellamento delle lipoproteine ​​ne influenza la funzionalità e l'emivita; per esempio, il rimodellamento dell'HDL da parte del CETP (che trasferisce i trigliceridi dal TGRL all'HDL e l'estere del colesterolo dall'HDL al TGRL) predispone l'HDL a un catabolismo potenziato e si pensa che contribuisca ai livelli più bassi di HDL osservati negli stati di resistenza all'insulina. Sebbene il paradigma sia che la SAA sia una lipoproteina associata alle HDL, in studi preliminari i ricercatori hanno trovato SAA su particelle di apoB in persone insulino-resistenti nel periodo post-prandiale. Tuttavia, non è chiaro in che modo la SAA si associ alle particelle HDL o apoB-lipoproteine.

Associazione delle lipoproteine ​​SAA: nel contesto di una risposta di fase acuta i livelli di SAA possono aumentare fino a 1000 volte; tuttavia, anche a questi livelli molto elevati, il SAA si trova esclusivamente sulle particelle HDL. Pertanto, non vi è alcuna prova di una "capacità massima" di HDL per SAA. Il modo in cui l'ASA si associa alle particelle di lipoproteine ​​HDL o apoB non è completamente compreso. Si pensa che il SAA sia prodotto dal fegato in una forma priva di lipidi e leghi le lipoproteine ​​a livello extracellulare, oppure nel plasma è stato dimostrato che il SAA induce la biogenesi delle HDL tramite la cassetta 1 legante l'ATP (ABCA1), che potrebbe essere un meccanismo importante mediante il quale il SAA si associa con HDL. Studi murini con topi knockout hanno dimostrato che in assenza di HDL, SAA è stato trovato su particelle di apoB. Tuttavia, i ricercatori e altri hanno riportato SAA su particelle di apoB nonostante la presenza di HDL. In nuovi studi preliminari i ricercatori hanno scoperto che il rimodellamento delle HDL ha portato alla liberazione sia di apoA-I povera di lipidi che di SAA povera di lipidi e che la SAA povera di lipidi si associa a particelle di apoB. Pertanto, il rimodellamento delle HDL, in particolare nel periodo postprandiale, può portare allo spostamento dell'ASA dalle particelle HDL alle particelle apoB; in alternativa, SAA potrebbe associarsi con particelle di apoB durante la loro secrezione epatica. Sia il rimodellamento delle HDL che la secrezione epatica di particelle di apoB sono aumentati in condizioni di resistenza all'insulina.

Ruolo delle interazioni lipoproteine-proteoglicani nell'aterogenesi: ci sono diverse ipotesi su ciò che innesca l'inizio dell'aterosclerosi, con l'ipotesi della "risposta alla ritenzione" ben supportata da prove biomediche. Come delineato in questa teoria, le lesioni precoci della striscia grassa sono iniziate dalla deposizione di lipoproteine ​​​​aterogeniche (LDL e TGRL) nella matrice subendoteliale dalla loro ritenzione da parte dei proteoglicani della matrice extracellulare. Gli studi dimostrano che le lipoproteine ​​migrano dentro e fuori lo spazio subendoteliale, ma una volta legate ai proteoglicani queste lipoproteine ​​vengono trattenute in questa regione, diventano più suscettibili all'ossidazione e ad altre modifiche e vengono assorbite dai macrofagi portando alla formazione di cellule schiumose. I TGRL possono essere anche più aterogenici delle LDL in quanto non necessitano di modifiche per essere assorbiti dai macrofagi e forniscono 5-20 volte più colesterolo delle LDL per particella. I ricercatori hanno dimostrato la presenza di SAA su particelle di lipoproteine ​​contenenti apoB nei topi e recentemente lo hanno confermato negli esseri umani. In studi preliminari i ricercatori hanno dimostrato che la presenza di SAA sulle lipoproteine ​​apoB aumenta il loro legame con i proteoglicani. I ricercatori propongono che la presenza di SAA sulle lipoproteine ​​contenenti apoB aumenti la loro ritenzione aumentando l'aterogenesi.