Foreningen av SAA med apolipoprotein B påvirker kardiovaskulær risiko

Klinisk byrde av CVD: CVD er den ledende dødsårsaken i utviklede land og VA-befolkningen er intet unntak. Til tross for flere tiår med forskning, tekniske og farmakologiske fremskritt, er CVD fortsatt et stort folkehelseproblem. Dette er delvis på grunn av vår svekkede evne til å identifisere personer med størst risiko for CVD-hendelser og dermed de beste kandidatene for farmakologisk risikoreduserende terapier, og delvis på grunn av ufullstendig bruk eller effekt av tilgjengelige terapier. Epidemiologiske studier har identifisert viktige risikofaktorer for CVD inkludert forhøyet LDL-kolesterol, lavt HDL-kolesterol, hypertensjon, røyking og diabetes. Til tross for å sikte mot individer med disse risikofaktorene med aggressive farmakologiske intervensjoner, er CVD fortsatt et stort folkehelseproblem. Videre, selv hos individer med risikofaktorer som behandles med farmakologiske eller livsstilsintervensjoner, er CVD-hendelsesratene høyere enn hos de som aldri har hatt risikofaktorene. Nylige epidemiologiske data som evaluerte American Heart Association-identifiserte kardiovaskulære helsemålinger rapporterte at prevalensen av å ha CVD-risikofaktorer på ideelle nivåer er < 2 %10; antyder at >98 % av befolkningen er kandidater for risikoreduksjon. Det er klart at helsesystemer ikke kan takle farmakologiske intervensjoner for slike enorme målpopulasjoner. Det er derfor behov for ytterligere risikostratifiserende markører for å identifisere de som har størst risiko for hendelser og dermed størst sannsynlighet for fordel. Flere biomarkører, inkludert akuttfasereaktantene C-reaktivt protein (CRP) og serumamyloid A (SAA) har blitt studert for deres rolle i å forutsi CVD-hendelser. Både CRP og SAA er kronisk forhøyet hos personer med fedme, metabolsk syndrom (MetS), diabetes, revmatoid artritt, lupus og andre kroniske inflammatoriske tilstander assosiert med økte CVD-rater, noe som reiser spørsmålet om disse biomarkørene bare reflekterer underliggende risiko eller spiller en årsak. rolle i CVD. Selv om nye bevis har sådd tvil om rollen til CRP som en årsaksfaktor, har etterforskerne og andre nylig demonstrert at SAA er direkte aterogen i dyremodeller. I tillegg til sin rolle som en biomarkør for CVD, kan SAA derfor spille en kausal rolle i CVD.

SAA: SAA er en familie av akuttfaseproteiner syntetisert primært i leveren. Hos friske individer er SAA-konsentrasjoner < 5 mg/L, men under en akuttfaserespons kan SAA øke opp til 1000 mg/L i noen dager, deretter går den raskt tilbake til baseline-nivåene. Imidlertid er kroniske betennelsestilstander som fedme, MetS, diabetes, revmatoid artritt osv. assosiert med vedvarende og betydelig forhøyede SAA-konsentrasjoner på 30-100 mg/L. Akutte økninger i SAA er foreslått å spille en viktig rolle som respons på skade og betennelse, deltar i kolesterollevering til skadet vev, rekruttering av inflammatoriske celler og induksjon av vevsreparasjonscytokiner. Imidlertid reflekterer de kroniske økningene av SAA som nå er utbredt i det moderne samfunn sannsynligvis en maladaptiv respons, og en rekke studier undersøker nå potensielle roller til SAA i sykdomspatologi. Ved å bruke murine modeller der akutt fase SAA er overuttrykt, demonstrerte etterforskerne og andre direkte økninger i ateroskleroseutvikling.

SAA og apolipoprotein B (apoB) som inneholder lipoproteiner: SAA er et lipidbindende apolipoprotein og lipidfritt SAA er ikke funnet in vivo. Dogmet er at SAA utelukkende er et HDL-assosiert lipoprotein; Imidlertid har etterforskerne og andre rapportert SAA på apoB-holdige lipoproteiner hos både mus og mennesker. Flere studier har rapportert om et kompleks kalt SAA-LDL assosiert med komponenter av MetS, rester som partikkelkolesterol, røykestatus, livsstilsintervensjoner og statinbehandling. Disse studiene tyder på at SAA-LDL er en risikofaktor for CVD. I nye foreløpige studier viser etterforskerne at SAA har en differensiell lipoproteinassosiasjon ved diabetes og i post-prandial lipoproteinmetabolisme, og etterforskerne demonstrerer at tilstedeværelsen av SAA på apoB-lipoproteiner øker deres proteoglykanbinding, et nøkkeltrinn i utviklingen av aterosklerose. Nye bevis tyder således på at tilstedeværelsen av SAA på apoB-lipoproteiner kan være en ny CVD-risikofaktor, spille en årsaksrolle i aterosklerose og dermed være et terapeutisk mål.

Post-prandial apoB-lipoproteinmetabolisme: De ulike lipoproteinene er definert basert på størrelses- og tetthetskriterier, samt av deres proteinbestanddeler. Men selv innenfor hver lipoproteinklasse er det betydelig heterogenitet, ettersom partiklene gjennomgår kontinuerlig ombygging. Kort fortalt forbindes lipider konsumert i kosten med apoB-48 for å danne chylomikroner, som transporteres i tarmlymfesystemet før de kommer inn i blodet. Ulike enzymer virker på nydannede chylomikroner og skifter lipider og proteiner mellom chylomikroner og HDL før chylomikronrestene tas opp av leveren. Leveren ompakker lipidene til VLDL-partikler som inneholder apoB-100. Hydrolysen av VLDL resulterer i mindre apoB-100-partikler kalt VLDL-rester eller intermediate density lipoproteins (IDLs). Til sammen kalles disse partiklene triglyseridrike lipoproteiner (TGRL).

Pågående ombygging av TGRLer med forskjellige lipaser fører til dannelse av LDL. LDL kan tas opp av perifert vev, inkludert vaskulaturen, eller av leveren. Den sub-endoteliale retensjonen av apoB-holdige partikler initierer aterosklerose.

Post-prandiale lipoproteiner og CVD: Forhøyede nivåer av LDL-kolesterol og lave nivåer av HDL-kolesterol er dokumenterte risikofaktorer for CVD og bidrar kausalt til aterogenese. Imidlertid har individer med fedme, MetS og diabetes vanligvis ikke forhøyet LDL-kolesterol; deres dyslipidemi er preget av forhøyede triglyserider og lavt HDL-kolesterol. Rollen til triglyserider som en CVD-risikofaktor er fortsatt kontroversiell; triglyserider etter måltid kan imidlertid være en mer signifikant risikofaktor enn fastende triglyserider. Ettersom mennesker tilbringer mesteparten av livet i post-prandial tilstand, er det kontinuerlig interesse for rollen til post-prandial lipoproteinmetabolisme i CVD-risiko. Imidlertid har de fleste studier basert seg på fastende lipoproteinprøver; triglyserider er den lipoproteinkomponenten som påvirkes mest av matinntak. Mekanismene som står for overprevalensen av CVD hos MetS og diabetikere utover det som er forutsagt av de tradisjonelle CVD-risikofaktorene er fortsatt uklare; insulinresistente tilstander er imidlertid preget av økt intestinal apoB48-produksjon, økt TGRL-produksjon og forsinket lipoproteinclearance, noe som kan bidra til CVD-prevalens. Retensjon av apoB-holdige lipoproteiner i karveggen ved den ioniske interaksjonen mellom apoB og proteoglykaner, fører til initiering av aterosklerose. Lipolyse av VLDL mer enn dobler dens evne til å krysse endotelet og deponere lipider i subendotelrommet. TGRL-er har proporsjonalt mer triglyserid enn kolesterol: deres størrelse betyr imidlertid at de kan avsette 5-20 ganger mer kolesterol per partikkel i det subendoteliale rommet sammenlignet med en LDL-partikkel. Økt TGRL-produksjon og forsinket partikkelklaring øker sannsynligheten for partikkelretensjon og kolesterolavsetning i subendotelrommet. Etterforskerne har nye foreløpige data som viser at tilstedeværelsen av SAA på apoB-holdige lipoproteiner øker deres proteoglykanbinding. Etterforskerne foreslår at økt tilstedeværelse av SAA på apoB-holdige post-prandiale lipoproteiner i insulinresistente tilstander øker aterogenisiteten til disse partiklene og kan være en mekanisme som står for den økte CVD-prevalensen i insulinresistente tilstander som MetS og diabetes.

HDL-metabolisme: I likhet med VLDL og LDL, består HDL av en rekke partikler; HDL inneholder imidlertid ikke apoB, men inneholder i stedet apoA-I. HDL er ofte delt inn i to hovedklasser etter størrelse og tetthet: den store HDL2 og den mindre HDL3. Som diskutert ovenfor, gjennomgår HDL kontinuerlig lipidutveksling med forskjellige apoB-holdige lipoproteinpartikler. En endring i lipoproteinstruktur eller sammensetning av forskjellige enzymer kalles remodellering. HDL antas vanligvis å være et aterobeskyttende lipoprotein på grunn av dets evne til å transportere kolesterol bort fra periferien tilbake til leveren. I tillegg har HDL en rekke andre fordelaktige egenskaper, inkludert anti-inflammatoriske og antioksidative funksjoner. I insulinresistente tilstander har HDL-nivåer en tendens til å være lave, og noen studier tyder på at dets fordelaktige egenskaper er redusert. Remodellering av lipoproteiner påvirker deres funksjonalitet og halveringstid; for eksempel, remodellering av HDL med CETP (som overfører triglyserider fra TGRL til HDL og kolesterolester fra HDL til TGRL) disponerer HDL for økt katabolisme og antas å bidra til de lavere nivåene av HDL som sees i insulinresistente tilstander. Selv om paradigmet er at SAA er et HDL-assosiert lipoprotein, har etterforskerne i foreløpige studier funnet SAA på apoB-partikler hos insulinresistente personer i post-prandial perioden. Det er imidlertid ikke klart hvordan SAA assosieres med hverken HDL- eller apoB-lipoproteinpartikler.

SAA lipoproteinassosiasjon: Ved akuttfaserespons kan SAA-nivåer øke opptil 1000 ganger; men selv ved disse høyt forhøyede nivåene forblir SAA utelukkende funnet på HDL-partikler. Dermed er det ingen bevis for en "maksimal kapasitet" av HDL for SAA. Hvordan SAA assosieres med enten HDL- eller apoB-lipoproteinpartikler er ikke fullt ut forstått. SAA antas å produseres av leveren i en lipidfri form og binder lipoproteiner ekstracellulært, eller i plasma har SAA vist seg å indusere HDL-biogenese via ATP-bindende kassett 1 (ABCA1), som kan være en viktig mekanisme som SAA assosierer med med HDL. Murine studier med knockout-mus viste at i fravær av HDL ble SAA funnet på apoB-partikler. Imidlertid har etterforskerne og andre rapportert SAA på apoB-partikler til tross for tilstedeværelsen av HDL. I nye foreløpige studier fant forskerne at ombyggingen av HDL førte til frigjøring av både lipidfattig apoA-I og lipidfattig SAA, og at lipidfattig SAA assosieres med apoB-partikler. Dermed kan ombyggingen av HDL, spesielt i post-prandial perioden, føre til at SAA skifter fra HDL til apoB-partikler; alternativt kan SAA assosieres med apoB-partikler under deres hepatiske sekresjon. Både HDL-remodellering og hepatisk apoB-partikkelsekresjon øker under insulinresistente tilstander.

Rollen til lipoprotein-proteoglykan-interaksjoner i aterogenese: Det er flere hypoteser om hva som utløser initiering av aterosklerose, med "Respons to Retention"-hypotesen godt støttet av biomedisinsk bevis. Som skissert i denne teorien, initieres tidlige fettstreklesjoner ved avsetning av aterogene lipoproteiner (LDL-er og TGRL-er) i subendotelmatrisen ved deres retensjon av ekstracellulære matriseproteoglykaner. Studier viser at lipoproteiner migrerer inn og ut av subendotelrommet, men når de først er bundet til proteoglykaner, beholdes disse lipoproteinene i denne regionen, blir mer utsatt for oksidasjon og andre modifikasjoner, og tas opp av makrofager som fører til dannelse av skumceller. TGRL-er kan være enda mer aterogene enn LDL-er, da de ikke trenger modifikasjon for å bli tatt opp av makrofager, og leverer 5-20 ganger mer kolesterol enn LDL per partikkelbasis. Etterforskerne har vist tilstedeværelsen av SAA på apoB-holdige lipoproteinpartikler hos mus, og nylig bekreftet dette hos mennesker. I foreløpige studier demonstrerer etterforskerne at tilstedeværelsen av SAA på apoB-lipoproteiner øker deres proteoglykanbinding. Etterforskerne foreslår at tilstedeværelsen av SAA på apoB-holdige lipoproteiner øker deres retensjon og øker aterogenese.