Associationen av SAA med apolipoprotein B påverkar kardiovaskulär risk

Klinisk börda av CVD: CVD är den vanligaste dödsorsaken i utvecklade länder och VA-befolkningen är inget undantag. Trots årtionden av forskning, tekniska och farmakologiska framsteg är hjärt-kärlsjukdom fortfarande ett stort folkhälsoproblem. Detta beror dels på vår försämrade förmåga att identifiera patienter med störst risk för CVD-händelser och därmed de bästa kandidaterna för farmakologiska riskreducerande terapier, och dels på ofullständig användning eller effekt av för närvarande tillgängliga terapier. Epidemiologiska studier har identifierat viktiga riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom inklusive förhöjt LDL-kolesterol, lågt HDL-kolesterol, högt blodtryck, rökning och diabetes. Men trots att man riktar in sig på individer med dessa riskfaktorer med aggressiva farmakologiska ingrepp, är hjärt-kärlsjukdom fortfarande ett stort folkhälsoproblem. Dessutom, även hos individer med riskfaktorer som behandlas med farmakologiska eller livsstilsinterventioner, är frekvensen av hjärt-kärlsjukdomar högre än hos dem som aldrig haft riskfaktorerna. Nya epidemiologiska data som utvärderade American Heart Association-identifierade mätningar för kardiovaskulär hälsa rapporterade att prevalensen av att ha CVD-riskfaktorer på ideala nivåer är < 2%10; vilket antyder att >98 % av befolkningen är kandidater för riskminskning. Det är uppenbart att hälsosystemen inte kan klara av farmakologiska insatser för sådana enorma målpopulationer. Således behövs ytterligare riskstratifierande markörer för att identifiera de som löper störst risk för händelser och därmed med störst sannolikhet för nytta. Flera biomarkörer, inklusive akutfasreaktanterna C-reaktivt protein (CRP) och serumamyloid A (SAA) har studerats för deras roll i att förutsäga CVD-händelser. Både CRP och SAA är kroniskt förhöjda hos individer med fetma, metabolt syndrom (MetS), diabetes, reumatoid artrit, lupus och andra kroniska inflammatoriska tillstånd associerade med ökade hjärt-kärlsjukdomar, vilket väcker frågan om dessa biomarkörer bara reflekterar underliggande risk eller spelar en orsak. roll i CVD. Även om framväxande bevis har kastat tvivel om CRP:s roll som en orsaksfaktor, visade forskarna och andra nyligen att SAA är direkt aterogen i djurmodeller. Utöver sin roll som biomarkör för hjärt-kärlsjukdom kan SAA således spela en orsaksroll vid hjärt-kärlsjukdom.

SAA: SAA är en familj av akutfasproteiner som syntetiseras främst i levern. Hos friska individer är SAA-koncentrationerna < 5 mg/L men under en akut fas kan SAA-svaret öka upp till 1000 mg/L under några dagar, sedan återgår det snabbt till baslinjenivåerna. Men kroniska inflammatoriska tillstånd som fetma, MetS, diabetes, reumatoid artrit etc, är associerade med ihållande och signifikant förhöjda SAA-koncentrationer på 30-100 mg/L. Akuta förhöjningar av SAA föreslås spela en viktig roll som svar på skada och inflammation, deltar i kolesterolleverans till skadade vävnader, rekrytering av inflammatoriska celler och induktion av vävnadsreparationscytokiner. Men de kroniska ökningarna av SAA som nu är vanliga i det moderna samhället återspeglar sannolikt ett maladaptivt svar och många studier undersöker nu potentiella roller för SAA i sjukdomspatologi. Med hjälp av murina modeller där SAA i akut fas är överuttryckt, visade utredarna och andra direkta ökningar av utvecklingen av ateroskleros.

SAA och apolipoprotein B (apoB) innehållande lipoproteiner: SAA är ett lipidbindande apolipoprotein och lipidfritt SAA har inte hittats in vivo. Dogmen är att SAA uteslutande är ett HDL-associerat lipoprotein; utredarna och andra har dock rapporterat SAA på apoB-innehållande lipoproteiner hos både möss och människor. Flera studier har rapporterat om ett komplex som kallas SAA-LDL associerat med komponenter av MetS, rester som partikelkolesterol, rökstatus, livsstilsinterventioner och statinbehandling. Dessa studier tyder på att SAA-LDL är en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom. I nya preliminära studier visar utredarna att SAA har en differentiell lipoproteinassociation vid diabetes och i postprandial lipoproteinmetabolism, och utredarna visar att närvaron av SAA på apoB-lipoproteiner ökar deras proteoglykanbindning, ett nyckelsteg i utvecklingen av ateroskleros. Sålunda tyder nya bevis på att närvaron av SAA på apoB-lipoproteiner kan vara en ny CVD-riskfaktor, spela en orsaksroll vid ateroskleros och därmed vara ett terapeutiskt mål.

Postprandial apoB-lipoproteinmetabolism: De olika lipoproteinerna definieras utifrån storleks- och densitetskriterier, såväl som deras proteinbeståndsdelar. Men även inom varje lipoproteinklass finns det avsevärd heterogenitet, eftersom partiklarna genomgår kontinuerlig ommodellering. Kortfattat, lipider som konsumeras i kosten associerar med apoB-48 för att bilda chylomikroner, som transporteras i tarmens lymfatiska organ innan de kommer in i blodomloppet. Olika enzymer verkar på nybildade chylomikroner och flyttar lipider och proteiner mellan chylomikroner och HDL innan kylomikronresterna tas upp av levern. Levern packar om lipiderna till VLDL-partiklar som innehåller apoB-100. Hydrolysen av VLDL resulterar i mindre apoB-100-partiklar som kallas VLDL-rester eller intermediate density lipoproteins (IDLs). Sammantaget kallas dessa partiklar för triglyceridrika lipoproteiner (TGRL).

Pågående ombyggnad av TGRL med olika lipaser leder till bildandet av LDL. LDL kan tas upp av perifera vävnader, inklusive kärlsystemet, eller av levern. Den subendoteliala retentionen av apoB-innehållande partiklar initierar ateroskleros.

Postprandiala lipoproteiner och CVD: Förhöjda nivåer av LDL-kolesterol och låga nivåer av HDL-kolesterol är dokumenterade riskfaktorer för CVD och bidrar kausalt till aterogenes. Emellertid har individer med fetma, MetS och diabetes vanligtvis inte förhöjt LDL-kolesterol; deras dyslipidemi kännetecknas av förhöjda triglycerider och lågt HDL-kolesterol. Triglyceridernas roll som en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom är fortfarande kontroversiell; post-prandiala triglycerider kan dock vara en mer betydande riskfaktor än fastande triglycerider. Eftersom människor tillbringar större delen av sina liv i det postprandiala tillståndet, finns det ett pågående intresse för rollen av postprandial lipoproteinmetabolism i CVD-risken. De flesta studier har dock förlitat sig på fastande lipoproteinprover; triglycerider är den lipoproteinkomponent som påverkas mest av matkonsumtion. Mekanismerna som står för den överdrivna förekomsten av CVD hos MetS och diabetiker utöver det som förutsägs av de traditionella CVD-riskfaktorerna är fortfarande oklara; insulinresistenta tillstånd kännetecknas emellertid av ökad intestinal apoB48-produktion, ökad TGRL-produktion och försenad lipoproteinclearance, vilket kan bidra till CVD-prevalens. Retention av apoB-innehållande lipoproteiner i kärlväggen genom joninteraktionen mellan apoB och proteoglykaner leder till initiering av ateroskleros. Lipolys av VLDL mer än fördubblar dess förmåga att passera endotelet och deponera lipider i subendotelutrymmet. TGRL har proportionellt sett mer triglycerider än kolesterol: deras storlek betyder dock att de kan avsätta 5-20 gånger mer kolesterol per partikel i det subendoteliala utrymmet jämfört med en LDL-partikel. Ökad TGRL-produktion och fördröjd partikelrensning ökar sannolikheten för partikelretention och kolesterolavlagring i det subendoteliala utrymmet. Utredarna har nya preliminära data som visar att närvaron av SAA på apoB-innehållande lipoproteiner ökar deras proteoglykanbindning. Utredarna föreslår att den ökade närvaron av SAA på apoB-innehållande post-prandiala lipoproteiner i insulinresistenta tillstånd ökar aterogeniciteten hos dessa partiklar och kan vara en mekanism som står för den ökade CVD-prevalensen i insulinresistenta tillstånd som MetS och diabetes.

HDL-metabolism: Liksom VLDL och LDL, består HDL av en rad partiklar; dock innehåller HDL inte apoB, istället innehåller det apoA-I. HDL delas ofta upp i två huvudklasser efter storlek och densitet: den stora HDL2 och den mindre HDL3. Såsom diskuterats ovan genomgår HDL kontinuerligt lipidutbyte med olika apoB-innehållande lipoproteinpartiklar. En förändring i lipoproteinstruktur eller sammansättning av olika enzymer kallas ommodellering. HDL anses vanligtvis vara ett ateroprotektivt lipoprotein på grund av dess förmåga att transportera kolesterol bort från periferin tillbaka till levern. Dessutom har HDL ett antal andra fördelaktiga egenskaper inklusive antiinflammatoriska och antioxidativa funktioner. I insulinresistenta tillstånd tenderar HDL-nivåerna att vara låga, och vissa studier tyder på att dess fördelaktiga egenskaper minskar. Ombyggnad av lipoproteiner påverkar deras funktionalitet och halveringstid; till exempel, omformningen av HDL med CETP (som överför triglycerider från TGRL till HDL och kolesterolester från HDL till TGRL) predisponerar HDL för ökad katabolism och tros bidra till de lägre nivåerna av HDL som ses i insulinresistenta tillstånd. Även om paradigmet är att SAA är ett HDL-associerat lipoprotein, har utredarna i preliminära studier funnit SAA på apoB-partiklar hos insulinresistenta personer under den post-prandiala perioden. Det är dock inte klart hur SAA associerar med varken HDL- eller apoB-lipoproteinpartiklar.

SAA-lipoproteinassociation: Vid akutfassvar kan SAA-nivåer öka upp till 1000 gånger; men även vid dessa högt förhöjda nivåer återfinns SAA uteslutande på HDL-partiklar. Det finns således inga bevis för en "maximal kapacitet" av HDL för SAA. Hur SAA associerar med antingen HDL- eller apoB-lipoproteinpartiklar är inte helt förstått. SAA tros produceras av levern i en lipidfri form och binder lipoproteiner extracellulärt, eller i plasma har SAA visat sig inducera HDL-biogenes via ATP-bindande kassett 1 (ABCA1), vilket kan vara en viktig mekanism genom vilken SAA associerar med HDL. Murina studier med knockout-möss visade att i frånvaro av HDL, hittades SAA på apoB-partiklar. Men utredarna och andra har rapporterat SAA på apoB-partiklar trots förekomsten av HDL. I nya preliminära studier fann forskarna att ombyggnaden av HDL ledde till frigörandet av både lipidfattig apoA-I och lipidfattig SAA, och att lipidfattig SAA associerar med apoB-partiklar. Sålunda kan ombyggnaden av HDL, särskilt under den post-prandiala perioden, leda till att SAA skiftar från HDL till apoB-partiklar; alternativt kan SAA associeras med apoB-partiklar under deras leversekretion. Både HDL-ombyggnad och hepatisk apoB-partikelutsöndring ökar under insulinresistenta tillstånd.

Roll av lipoprotein-proteoglykan-interaktioner i aterogenes: Det finns flera hypoteser om vad som utlöser initieringen av ateroskleros, med "Response to Retention"-hypotesen väl underbyggd av biomedicinska bevis. Som beskrivs i denna teori, initieras tidiga skador på fettstrimmor genom avsättning av aterogena lipoproteiner (LDL och TGRL) i den subendoteliala matrisen genom deras retention av extracellulära matrisproteoglykaner. Studier visar att lipoproteiner migrerar in och ut ur subendotelutrymmet, men när de väl är bundna till proteoglykaner behålls dessa lipoproteiner i denna region, blir mer mottagliga för oxidation och andra modifieringar och tas upp av makrofager som leder till bildandet av skumceller. TGRL kan vara ännu mer aterogena än LDL eftersom de inte behöver modifieras för att tas upp av makrofager och levererar 5-20 gånger mer kolesterol än LDL per partikelbasis. Utredarna har visat närvaron av SAA på apoB-innehållande lipoproteinpartiklar hos möss och bekräftade nyligen detta hos människor. I preliminära studier visar forskarna att närvaron av SAA på apoB-lipoproteiner ökar deras proteoglykanbindning. Utredarna föreslår att närvaron av SAA på apoB-innehållande lipoproteiner ökar deras retention och ökar aterogenesen.