Der Zusammenhang von SAA mit Apolipoprotein B beeinflusst das kardiovaskuläre Risiko

Klinische Belastung durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in entwickelten Ländern und die VA-Bevölkerung bildet da keine Ausnahme. Trotz jahrzehntelanger Forschung sowie technischer und pharmakologischer Fortschritte bleibt CVD ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit. Dies ist zum Teil auf unsere eingeschränkte Fähigkeit zurückzuführen, Personen mit dem höchsten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und damit die besten Kandidaten für pharmakologische risikomindernde Therapien zu identifizieren, und zum Teil auf die unvollständige Anwendung oder Wirksamkeit der derzeit verfügbaren Therapien. Epidemiologische Studien haben wichtige Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen identifiziert, darunter erhöhtes LDL-Cholesterin, niedriges HDL-Cholesterin, Bluthochdruck, Rauchen und Diabetes. Doch trotz gezielter pharmakologischer Interventionen gegen Personen mit diesen Risikofaktoren bleiben Herz-Kreislauf-Erkrankungen ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit. Darüber hinaus sind selbst bei Personen mit Risikofaktoren, die mit pharmakologischen oder Lebensstilinterventionen behandelt werden, die kardiovaskulären Ereignisraten höher als bei Personen, bei denen die Risikofaktoren nie auftraten. Jüngste epidemiologische Daten zur Auswertung der von der American Heart Association ermittelten kardiovaskulären Gesundheitsmetriken ergaben, dass die Prävalenz von CVD-Risikofaktoren auf einem idealen Niveau < 2 % beträgt10; Dies bedeutet, dass mehr als 98 % der Bevölkerung für eine Risikominderung in Frage kommen. Es ist klar, dass die Gesundheitssysteme mit pharmakologischen Interventionen für so große Zielgruppen nicht zurechtkommen. Daher sind zusätzliche Risikostratifizierungsmarker erforderlich, um diejenigen zu identifizieren, die das höchste Risiko für Ereignisse und damit die größte Wahrscheinlichkeit eines Nutzens haben. Mehrere Biomarker, darunter die Akute-Phase-Reaktanten C-reaktives Protein (CRP) und Serum-Amyloid A (SAA), wurden auf ihre Rolle bei der Vorhersage von CVD-Ereignissen untersucht. Sowohl CRP als auch SAA sind bei Personen mit Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom (MetS), Diabetes, rheumatoider Arthritis, Lupus und anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen, die mit erhöhten CVD-Raten einhergehen, chronisch erhöht, was die Frage aufwirft, ob diese Biomarker lediglich das zugrunde liegende Risiko widerspiegeln oder eine ursächliche Rolle spielen Rolle bei CVD. Obwohl neue Erkenntnisse Zweifel an der Rolle von CRP als ursächlichem Faktor aufkommen lassen, haben Forscher und andere kürzlich in Tiermodellen gezeigt, dass SAA direkt atherogen ist. Zusätzlich zu seiner Rolle als Biomarker für Herz-Kreislauf-Erkrankungen kann SAA daher eine ursächliche Rolle bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielen.

SAA: SAA ist eine Familie von Akute-Phase-Proteinen, die hauptsächlich in der Leber synthetisiert werden. Bei gesunden Personen liegen die SAA-Konzentrationen bei < 5 mg/L, aber während einer akuten Phasenreaktion kann SAA für einige Tage auf bis zu 1000 mg/L ansteigen und kehrt dann schnell wieder auf die Ausgangswerte zurück. Chronische Entzündungszustände wie Fettleibigkeit, MetS, Diabetes, rheumatoide Arthritis usw. sind jedoch mit anhaltend und deutlich erhöhten SAA-Konzentrationen von 30–100 mg/L verbunden. Es wird angenommen, dass akute Erhöhungen der SAA eine wichtige Rolle bei der Reaktion auf Verletzungen und Entzündungen spielen und an der Cholesterinabgabe an verletzte Gewebe, der Rekrutierung von Entzündungszellen und der Induktion von Gewebereparaturzytokinen beteiligt sind. Allerdings spiegeln die chronischen Erhöhungen der SAA, die heute in der modernen Gesellschaft vorherrschen, wahrscheinlich eine Fehlanpassungsreaktion wider, und zahlreiche Studien untersuchen derzeit die mögliche Rolle von SAA bei der Krankheitspathologie. Anhand von Mausmodellen, in denen SAA in der akuten Phase überexprimiert wird, konnten die Forscher und andere einen direkten Anstieg der Arterioskleroseentwicklung nachweisen.

SAA und Apolipoprotein B (apoB) enthaltende Lipoproteine: SAA ist ein lipidbindendes Apolipoprotein und lipidfreies SAA wurde in vivo nicht gefunden. Das Dogma ist, dass SAA ausschließlich ein HDL-assoziiertes Lipoprotein ist; Allerdings haben die Forscher und andere über SAA bei ApoB-haltigen Lipoproteinen sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen berichtet. Mehrere Studien haben über einen Komplex namens SAA-LDL berichtet, der mit Komponenten von MetS, Reststoffen wie Partikelcholesterin, Raucherstatus, Lebensstilinterventionen und Statinbehandlung, assoziiert ist. Diese Studien legen nahe, dass SAA-LDL ein Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist. In neuen vorläufigen Studien zeigen die Forscher, dass SAA eine unterschiedliche Lipoprotein-Assoziation bei Diabetes und im postprandialen Lipoprotein-Metabolismus aufweist, und die Forscher zeigen, dass das Vorhandensein von SAA auf ApoB-Lipoproteinen deren Proteoglykanbindung verstärkt, ein wichtiger Schritt bei der Entstehung von Atherosklerose. Daher deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass das Vorhandensein von SAA auf ApoB-Lipoproteinen ein neuer Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sein könnte, eine ursächliche Rolle bei Arteriosklerose spielt und somit ein therapeutisches Ziel darstellt.

Postprandialer ApoB-Lipoprotein-Metabolismus: Die verschiedenen Lipoproteine ​​werden anhand von Größen- und Dichtekriterien sowie anhand ihrer Proteinbestandteile definiert. Allerdings gibt es auch innerhalb jeder Lipoproteinklasse erhebliche Heterogenität, da die Partikel einem kontinuierlichen Umbau unterliegen. Kurz gesagt, mit der Nahrung aufgenommene Lipide verbinden sich mit ApoB-48 und bilden Chylomikronen, die in den Darmlymphgefäßen transportiert werden, bevor sie in den Blutkreislauf gelangen. Verschiedene Enzyme wirken auf neu gebildete Chylomikronen und verschieben Lipide und Proteine ​​zwischen Chylomikronen und HDLs, bevor die Chylomikronenreste von der Leber aufgenommen werden. Die Leber verpackt die Lipide in VLDL-Partikel, die ApoB-100 enthalten. Die Hydrolyse von VLDL führt zu kleineren ApoB-100-Partikeln, die als VLDL-Reste oder Intermediate Density Lipoproteins (IDLs) bezeichnet werden. Zusammenfassend werden diese Partikel als triglyceridreiche Lipoproteine ​​(TGRLs) bezeichnet.

Der laufende Umbau von TGRLs durch verschiedene Lipasen führt zur Bildung von LDL. LDL kann von peripheren Geweben, einschließlich des Gefäßsystems, oder von der Leber aufgenommen werden. Die subendotheliale Retention apoB-haltiger Partikel löst Arteriosklerose aus.

Postprandiale Lipoproteine ​​und Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Erhöhte LDL-Cholesterinwerte und niedrige HDL-Cholesterinwerte sind dokumentierte Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und tragen ursächlich zur Atherogenese bei. Personen mit Fettleibigkeit, MetS und Diabetes haben jedoch typischerweise keinen erhöhten LDL-Cholesterinspiegel; Ihre Dyslipidämie ist durch erhöhte Triglyceride und niedriges HDL-Cholesterin gekennzeichnet. Die Rolle von Triglyceriden als Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bleibt umstritten; Allerdings können postprandiale Triglyceride ein bedeutenderer Risikofaktor sein als Nüchtern-Triglyceride. Da Menschen die meiste Zeit ihres Lebens im postprandialen Zustand verbringen, besteht anhaltendes Interesse an der Rolle des postprandialen Lipoproteinstoffwechsels beim CVD-Risiko. Die meisten Studien stützten sich jedoch auf Fasten-Lipoproteinproben; Triglyceride sind die Lipoproteinkomponente, die am stärksten von der Nahrungsaufnahme beeinflusst wird. Die Mechanismen, die für die übermäßige Prävalenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei MetS- und Diabetikern verantwortlich sind, die über das durch die traditionellen Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorhergesagte Maß hinausgeht, bleiben unklar; Insulinresistenzzustände sind jedoch durch eine erhöhte intestinale ApoB48-Produktion, eine erhöhte TGRL-Produktion und eine verzögerte Lipoprotein-Clearance gekennzeichnet, was zur CVD-Prävalenz beitragen kann. Die Retention von ApoB-haltigen Lipoproteinen in der Gefäßwand durch die ionische Wechselwirkung zwischen ApoB und Proteoglykanen führt zur Entstehung von Atherosklerose. Durch die Lipolyse von VLDL wird dessen Fähigkeit, das Endothel zu durchqueren und Lipide im subendothelialen Raum abzulagern, mehr als verdoppelt. TGRLs enthalten verhältnismäßig mehr Triglyceride als Cholesterin. Ihre Größe bedeutet jedoch, dass sie im Vergleich zu einem LDL-Partikel 5–20 Mal mehr Cholesterin pro Partikel im subendothelialen Raum ablagern können. Eine erhöhte TGRL-Produktion und eine verzögerte Partikelclearance erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer Partikelretention und einer Cholesterinablagerung im subendothelialen Raum. Den Forschern liegen neue vorläufige Daten vor, die belegen, dass das Vorhandensein von SAA auf ApoB-haltigen Lipoproteinen deren Proteoglykanbindung erhöht. Die Forscher schlagen vor, dass das erhöhte Vorhandensein von SAA auf ApoB-haltigen postprandialen Lipoproteinen in insulinresistenten Zuständen die Atherogenität dieser Partikel erhöht und ein Mechanismus sein könnte, der für die erhöhte CVD-Prävalenz in insulinresistenten Zuständen wie MetS und Diabetes verantwortlich ist.

HDL-Metabolismus: HDL besteht wie VLDL und LDL aus einer Reihe von Partikeln; HDL enthält jedoch kein ApoB, sondern ApoA-I. HDL wird oft nach Größe und Dichte in zwei Hauptklassen eingeteilt: das große HDL2 und das kleinere HDL3. Wie oben erläutert, unterliegt HDL einem kontinuierlichen Lipidaustausch mit verschiedenen ApoB-haltigen Lipoproteinpartikeln. Eine Veränderung der Lipoproteinstruktur oder -zusammensetzung durch verschiedene Enzyme wird als Remodelling bezeichnet. Aufgrund seiner Fähigkeit, Cholesterin von der Peripherie zurück zur Leber zu transportieren, wird HDL typischerweise als atheroprotektives Lipoprotein angesehen. Darüber hinaus verfügt HDL über eine Reihe weiterer vorteilhafter Eigenschaften, darunter entzündungshemmende und antioxidative Funktionen. Bei Insulinresistenzzuständen ist der HDL-Spiegel tendenziell niedrig, und einige Studien deuten darauf hin, dass seine positiven Eigenschaften verringert sind. Der Umbau von Lipoproteinen beeinflusst deren Funktionalität und Halbwertszeit; Beispielsweise prädisponiert der Umbau von HDL durch CETP (das Triglyceride von TGRL auf HDL und Cholesterinester von HDL auf TGRL überträgt) HDL für einen verstärkten Katabolismus und trägt vermutlich zu den niedrigeren HDL-Spiegeln bei, die bei insulinresistenten Zuständen beobachtet werden. Obwohl das Paradigma besagt, dass SAA ein HDL-assoziiertes Lipoprotein ist, haben die Forscher in vorläufigen Studien SAA auf ApoB-Partikeln bei insulinresistenten Personen in der postprandialen Phase gefunden. Es ist jedoch nicht klar, wie SAA mit HDL- oder ApoB-Lipoprotein-Partikeln assoziiert.

SAA-Lipoprotein-Assoziation: Bei einer Akute-Phase-Reaktion können die SAA-Spiegel bis zum 1000-fachen ansteigen; Allerdings kommt SAA selbst bei diesen stark erhöhten Konzentrationen weiterhin ausschließlich auf HDL-Partikeln vor. Somit gibt es keine Hinweise auf eine „maximale Kapazität“ von HDL für SAA. Wie SAA entweder mit HDL- oder ApoB-Lipoproteinpartikeln assoziiert, ist nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass SAA von der Leber in lipidfreier Form produziert wird und Lipoproteine ​​extrazellulär bindet. Im Plasma induziert SAA nachweislich die HDL-Biogenese über die ATP-Bindungskassette 1 (ABCA1), was ein wichtiger Mechanismus für die Assoziation von SAA sein könnte mit HDL. Mausstudien mit Knockout-Mäusen zeigten, dass in Abwesenheit von HDL SAA auf ApoB-Partikeln gefunden wurde. Allerdings haben die Forscher und andere über SAA auf ApoB-Partikeln trotz der Anwesenheit von HDL berichtet. In neuen vorläufigen Studien fanden die Forscher heraus, dass der Umbau von HDL zur Freisetzung sowohl von lipidarmem ApoA-I als auch von lipidarmem SAA führte und dass lipidarmes SAA mit ApoB-Partikeln assoziiert. Daher kann der Umbau von HDL, insbesondere in der postprandialen Phase, zu einer SAA-Verlagerung von HDL zu ApoB-Partikeln führen; Alternativ könnte SAA während ihrer Lebersekretion mit ApoB-Partikeln assoziieren. Sowohl die HDL-Remodellierung als auch die ApoB-Partikelsekretion in der Leber sind bei insulinresistenten Erkrankungen erhöht.

Rolle von Lipoprotein-Proteoglycan-Wechselwirkungen bei der Atherogenese: Es gibt mehrere Hypothesen darüber, was die Entstehung von Atherosklerose auslöst, wobei die „Response to Retention“-Hypothese durch biomedizinische Beweise gut gestützt wird. Wie in dieser Theorie dargelegt, werden frühe Fettstreifenläsionen durch die Ablagerung atherogener Lipoproteine ​​(LDLs und TGRLs) in der subendothelialen Matrix ausgelöst, die durch Proteoglykane der extrazellulären Matrix zurückgehalten werden. Studien zeigen, dass Lipoproteine ​​in den subendothelialen Raum hinein und aus diesem heraus wandern. Sobald diese Lipoproteine ​​jedoch an Proteoglykane gebunden sind, bleiben sie in dieser Region zurück, werden anfälliger für Oxidation und andere Veränderungen und werden von Makrophagen aufgenommen, was zur Bildung von Schaumzellen führt. TGRLs können sogar noch atherogener sein als LDLs, da sie keiner Modifikation bedürfen, um von Makrophagen aufgenommen zu werden, und liefern pro Partikel 5–20 Mal mehr Cholesterin als LDL. Die Forscher haben das Vorhandensein von SAA auf ApoB-haltigen Lipoproteinpartikeln bei Mäusen nachgewiesen und dies kürzlich auch beim Menschen bestätigt. In vorläufigen Studien zeigen die Forscher, dass die Anwesenheit von SAA auf ApoB-Lipoproteinen deren Proteoglykanbindung verstärkt. Die Forscher schlagen vor, dass das Vorhandensein von SAA auf ApoB-haltigen Lipoproteinen deren Retention verstärkt und die Atherogenese erhöht.