周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎および子宮頸部腺炎（PFAPA）の患者におけるイラリス（カナキヌマブ）

研究目的:

主な目的: 患者は、カナキヌマブ (4 mg/kg) の単回投与を受けた後、次の 2 か月連続で PFAPA フレアが少なくとも 50% 減少します。

副次的な目的:

1. フレアの時間
2. 親/患者の生活の質の評価

研究の根拠:

周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎および子宮頸部腺炎 (PFAPA) は、小児期における最も一般的で、最も調査されていない周期性発熱症候群の 1 つです。 マーシャルらによって 1987 年に発見されました。連鎖球菌性急性扁桃炎を模倣した咽頭炎および頸部腺炎を伴う定期的な発熱発作に気づいた. これらの患者の多くは、喉の培養が陰性であったにもかかわらず、誤って抗生物質で治療されていました. この症候群の正確な有病率はわかっていませんが、PFAPA は他の自己炎症性疾患よりもはるかに頻度が高いようです。 PFAPA の病因は不明であり、特定の検査マーカーがないため、診断は、記録された 3 回以上の発熱エピソード、5 日以内の発熱、3 週間から 6 週間の範囲で一定の間隔で発生するものを含む臨床基準を使用して行われます。 、咽頭炎に加えて、圧痛のある頸部リンパ節腫脹またはアフタ性潰瘍、正常な成長パラメーター、およびエピソード間の健康状態. グルココルチコイドの単回投与は、通常、疾患の迅速な解決につながります。 しかし、治療としてのそれらの有用性は、グルココルチコイド治療により、症例の約 30% で発作間の間隔が毎週の発作まで短縮されるという事実によって制限されます. シメチジンまたはコルヒチンによる予防療法の価値は限られており、ほとんどの子供は反応しません。 一部の医師は、主に扁桃摘出術前の最後の手段としてグルココルチコイド療法にもかかわらず頻繁な発作に苦しむ患者にそれらを使用しようとしますが、多くの子供は最終的に扁桃摘出術を受けますが、多くの場合、発作を防ぐことはできず、罹患率や罹患率を引き起こす可能性があります死亡率さえ。 PFAPA の病因はまだ完全には理解されていません。 ただし、コルチコステロイド治療に対する迅速な反応は、免疫調節不全を示唆しています。 最近の研究では、他の自己炎症性症候群と同様に、熱発作中のインフラマソームの活性化による自然免疫系の重要な役割が示唆されており、これにより他の炎症誘発性サイトカインやケモカインとともにインターロイキン 1 が産生され、実際、アナキンラによる治療が報告されています。耐性PFAPAの成人患者に寛解をもたらし、米国のいくつかの医療センターで臨床使用されています。

タイムラインと調査期間:

開始日: ヘルシンキ委員会の承認後 2 か月以内 - 推定最初の患者の初回来院 (FPFV) -1 か月 推定最後の患者の最後の治療 (LPLT) 最後の患者の最初の治療 (LPFT)/最後の患者 (LP) 登録 - 6 か月 終了日:最後の患者登録から 6 か月 登録後、患者はカナキヌマブの単回投与を受け、カナキヌマブ投与後合計 24 週間、最初の 1 か月間は毎週、その後 5 か月間は毎月追跡されます。

研究報告書の日付：最後の患者の最終来院から4か月以内。 発行日: 最後の患者の最終来院から 10 か月以内。

方法論:

これは、単群非盲検パイロット研究になります。 この研究は、私たちの機関および国のヘルシンキ委員会によって承認されます。 -登録の少なくとも3か月前に臨床基準に従ってPFAPAと診断され、この疾患の定期的なケアを受けている2〜10歳の患者（フレア中のグルココルチコイドの単回投与）および4つ以上のPFAPAフレアに苦しんでいる患者過去2か月間、この研究のためにスクリーニングされます。 別の慢性疾患、好中球減少症、肝酵素の上昇、または PFAPA の診断が疑わしい患者は除外されます。 さらに、シメチジン/ファモチジン、モンテルカスト、またはコルヒチンによる治療を受けた患者は、2週間のウォッシュアウト期間を経ます（付録を参照）。

.スクリーニング期間：インフォームドコンセントに署名し、人口統計学的および臨床的アンケートに記入した後、患者は1か月のスクリーニング期間に入ります。 スクリーニング訪問では、参加者は、結核を除外するための精製タンパク質誘導体（PPD）テストと、以下を含む検査室での精密検査を受けます。尿検査。 この期間中、最初の PFAPA フレアは、経口グルココルチコイドの単回投与（通常のケアの一環として投与）で治療され、正式な研究訪問で PI または共同 PI によって応答が文書化されます。

登録: 記録された 2 回目のフレアでは、患者は SC カナキヌマブ 4 mg/kg の単回投与を受けるために登録されます。 2回目のフレア中のグルココルチコイドによる治療は許可されません。

スクリーニング期間中に再燃が 2 回未満の患者は、その月に PFAPA 再燃が 2 回記録されている限り、翌月に登録するオプションがあります。 そのフェーズでも再燃しない患者は打ち切られます (スクリーニングの失敗)。

カナキヌマブの投与後に患者が再燃を経験すると、臨床医/研究者の決定に従って治療されます (例: コルチコステロイドの投与)。 すべてのフレアは、フォローアップ期間中に記録されます。

センターと患者の数: 1 つのセンター (小児リウマチ科 - イスラエルのシュナイダー小児医療センター) から 10 人の患者が募集されます。 全国の他の小児リウマチクリニックからの潜在的な患者は、当クリニックに紹介されます。

サンプル サイズの正当化: これは予備調査であり、統計的有意性を考慮していません。

人口：

主な採用基準

1. 臨床基準に従って、登録の少なくとも3か月前にPFAPAと診断された2〜10歳の患者は、この研究のためにスクリーニングされます。
2. -スクリーニング期間の2か月前に4つ以上のPFAPAフレアに苦しんでいます。
3. -研究のためのインフォームドコンセントに署名している。
4. -スクリーニング期間中に少なくとも2つの文書化されたPFAPAフレアがある。

主な除外基準

1. 他の自己炎症性疾患を含む慢性疾患と診断されている患者。
2. 好中球減少症または肝酵素の上昇に苦しむ患者。
3. -シメチジン/ファモチジン、モンテルカストまたはコルヒチンによる治療を受ける患者 登録の2週間以内。

ファーマコビジランスの要件:

AE の定義: 必ずしも治療と因果関係があるとは限らない、医薬品を投与された被験者における不都合な医学的出来事。 したがって、有害事象は、治験薬に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、医薬品（治験薬）の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない兆候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患である可能性があります。

治験薬（IMP）には、評価中の薬物と、研究目的の一部として指定されている場合は対照薬が含まれ、研究中の任意の時点で与えられます。 対象の薬物を開始する前に存在した病状/疾患は、対象の薬物を開始した後に悪化した場合にのみ有害事象と見なされます。

有害事象の発生は、研究中の各来院時に患者に非指示的な質問をすることによって求められます。 有害事象は、来院中または来院の間に患者が自発的に行った場合、または身体検査、臨床検査、またはその他の評価を通じて検出された場合にも検出される可能性があります。 すべての有害事象は、以下の情報を含む研究データベースに記録されます。

1. 重症度（軽度、中等度、重度）
2. 対象の薬物との関係 (疑わしい/疑われていない)
3. その期間（開始日と終了日、または最終試験に進む場合）
4. 重大な有害事象（SAE）を構成するかどうか

SAE とは、用量を問わず、次のような有害な医学的事象を指します。

• 死に至る、
• 命にかかわる、
• 入院患者の入院または既存の入院の延長を必要とする、
• 永続的または重大な障害/無能力をもたらす、
• 先天異常/先天性欠損症であり、
• そうでなければ重大な医療事故です。 これには、治験の適応症または基礎疾患/付随疾患の進行から生じる可能性のある SAE が含まれます (例: 腫瘍学試験における癌の進行）、プロトコルで研究固有の免除として指定されていない限り。

因果関係に関係なく、被験者がインフォームド コンセントを提供した後、被験者が研究参加を中止してから 4 週間後までに発生した SAE は、プロトコルに別段の記載がない限り、報告する必要があります。 研究への参加を終了してから 4 週間後に発生した SAE は、治験責任医師が治験期間中の治験薬への暴露に起因すると判断した場合にのみ報告する必要があります。 これには、研究治療がまだ開始されていなくても、研究プロトコルが被験者に与えられる標準的な治療を妨げる期間が含まれます (例: ウォッシュアウト期間中の以前の治療の中止、固定用量の併用薬への治療の変更)。

タイムライン: 介入臨床試験からのすべての重篤な有害事象 (SAE) は、SAE の発生から 24 時間以内にサイトからスポンサーに報告する必要があります。 ノバルティスに報告する治験責任医師主導治験のタイムラインは、第三者研究/治験責任医師主導治験契約に従って行われます。

フォローアップレポート:

SAEは、解決するまで、または永続的であると判断されるまで追跡され、訪問のたびに（または必要に応じてより頻繁に）、重症度の変化、関心のある薬物との疑わしい関係、必要な介入の評価が行われますそれを治療すること、そして結果。

スポンサーは、すべての SAE のフォローアップにおいてノバルティスをサポートし、患者の安全を維持するために完全な情報が利用できるようにし、また、調査中の製品に関する任意の保健当局または特定の保健当局のフォローアップ要求に対するノバルティスのコミットメントの一環としても利用できるようにするものとします。

妊娠: なし

評価基準：

一次エンドポイント:

有効性測定 - 次の 2 か月間連続して PFAPA フレアが 50% 減少する。 これは、治療前の連続した 3 か月間の再燃の平均数 (2 か月あたり) と比較されます (つまり、治療前の過去 3 か月の再燃の数を 3 で割って 2 を掛けたもの)。

二次エンドポイント:

1. フレアまでの時間（カナキヌマブの単回投与から最初に記録された PFAPA フレアまでの期間。 治療前の 2 回連続する再燃の間の平均時間と比較されます (例: 最初に記録された再燃 - 1 日目になります。 次の 90 日間で、さらに 5 回のフレア (スクリーニング前に 3 回、スクリーニング後に 2 回) = 90/5 = フレアまでの平均時間 18 日)。
2. 親/患者の生活の質の評価は、スクリーニング時とカナキヌマブの単回投与の 2 か月後の 100 mm ビジュアル アナログ スケール (VAS) の差によって測定されます。