Ilaris (Canakinumab) hos patienter med periodisk feber, aftös stomatit, faryngit och cervikal adenit (PFAPA)

Studiemål:

Primärt mål: Patienterna kommer att uppleva minst 50 % minskning av PFAPA-utbrott under de kommande 2 månaderna i följd efter att ha fått singeldos av canakinumab (4 mg/kg).

Sekundära mål:

1. Dags att blossa
2. Livskvalitetsbedömning förälder/patient

Studiemotiv:

Periodisk feber, aftös stomatit, faryngit och cervikal adenit (PFAPA) är ett av de vanligaste, minst utforskade periodiska febersyndromen i barndomen. Det upptäcktes först 1987 av Marshall et al. som märkte periodiska feberattacker tillsammans med faryngit och cervikal adenit som efterliknar streptokock akut tonsillit. Många av dessa patienter behandlades felaktigt med antibiotika trots negativa halsodlingar. Den exakta prevalensen av detta syndrom är inte känd men PFAPA verkar vara mycket vanligare än andra autoinflammatoriska sjukdomar. Eftersom PFAPA har en okänd etiologi och saknar en specifik laboratoriemarkör, ställs diagnosen med hjälp av kliniska kriterier som inkluderar mer än tre dokumenterade feberepisoder, som inte varar mer än fem dagar och inträffar med jämna mellanrum med tre till sex veckors intervall. , faryngit plus öm cervikal lymfadenopati eller aftösa sår, normala tillväxtparametrar och god hälsa mellan episoderna. Engångsdos av glukokortikoider leder vanligtvis till snabb upplösning av sjukdomen. Deras användbarhet som terapi begränsas dock av det faktum att glukokortikoidbehandling resulterar i att intervallet mellan attackerna förkortas i cirka 30 procent av fallen upp till till och med veckovisa attacker. Profylaxbehandling med cimetidin eller kolchicin har begränsat värde och de flesta barn svarar inte. Vissa läkare kommer att försöka använda dem, främst hos patienter som lider av frekventa attacker trots glukokortikoiderbehandling som sista utväg före tonsillektomi, men många barn kommer så småningom att genomgå tonsillektomi som i många fall inte förhindrar attackerna och kan orsaka sjuklighet och till och med dödlighet. Patogenesen av PFAPA är fortfarande inte helt klarlagd. Det snabba svaret på kortikosteroidbehandling tyder dock på en immunförändring. Nyligen genomförda studier tyder på, liksom i andra autoinflammatoriska syndrom, en viktig roll för det medfödda immunsystemet genom aktivering av inflammasomen under feberattacker, vilket leder till produktion av Interleukin 1 tillsammans med andra proinflammatoriska cytokiner och kemokiner, och behandling med anakinra har faktiskt rapporterats till orsaka remission hos en vuxen patient med resistent PFAPA och är i klinisk användning på flera vårdcentraler i USA.

Tidslinjer och studietid:

Startdatum: inom 2 månader efter godkännande av Helsingforskommittén - beräknad första patientens första besök (FPFV) -1 månad Beräknad sista patient Senaste behandling (LPLT) sista patient första behandling (LPFT)/sista patient (LP) inskrivning - 6 månader Slutdatum: 6 månader efter senaste patientinskrivning När de väl inskrivits kommer patienterna att få en engångsdos av Canakinumab och kommer sedan att följas under en period på totalt 24 veckor efter att ha fått Canakinumab - varje vecka under den första månaden och sedan varje månad under de kommande 5 månaderna.

Studierapportdatum: inom 4 månader efter senaste patientens senaste besök. Publiceringsdatum: inom 10 månader efter senaste patientens senaste besök.

Metodik:

Detta kommer att vara en öppen pilotstudie på en arm. Denna studie kommer att godkännas av våra institutionella och nationella Helsingforskommittéer. Patienter i åldrarna 2-10 år som diagnostiserats med PFAPA enligt kliniska kriterier minst 3 månader före inskrivningen och som är under regelbunden vård för denna sjukdom (engångsdos av glukokortikoider under flare) och som lider av fler än 4 PFAPA flare för de senaste 2 månaderna, kommer att screenas för denna studie. Patienter med en annan kronisk sjukdom, neutropeni, förhöjda leverenzymer eller där diagnosen PFAPA är osäker, kommer att uteslutas. Dessutom kommer patienter som får behandling med cimetidin/famotidin, montelukast eller kolchicin att genomgå en tvättperiod på 2 veckor (se bilaga).

. Screeningperiod: Efter att ha undertecknat det informerade samtycket och fyllt i demografiska och kliniska frågeformulär kommer patienten att gå in i en screeningperiod på en månad. Vid screeningbesöket kommer deltagarna att genomgå ett renat proteinderivat (PPD) test för att utesluta tuberkulos och laboratorieupparbetning som inkluderar: fullständigt blodvärde (CBC), fullständig kemipanel, erytrocytsedimentationshastighet (ESR), C-reaktivt protein (CRP) och urinprov. Under denna period kommer det första PFAPA-utbrottet att behandlas med en engångsdos av orala glukokortikoider (som ges som en del av deras regelbundna vård) och svaret kommer att dokumenteras av PI eller co-PI i ett formellt studiebesök.

Inskrivning: I det andra dokumenterade uppsvinget kommer patienter att skrivas in för att få en engångsdos av SC Canakinumab 4 mg/kg. Behandling med glukokortikoider under den andra blossen kommer inte att tillåtas.

Patienter som har färre än 2 uppblossningar under screeningsperioden kommer att ha möjlighet att skrivas in nästa månad i följd så länge de har 2 dokumenterade PFAPA-uppflammningar den månaden. Patienter som misslyckas med att blossa upp även i den fasen kommer att censureras (screeningsfel).

När en patient upplever en blossning efter administrering av canakinumab, kommer han att behandlas enligt läkarens/forskarens beslut (t.ex. - en dos kortikosteroider). Alla bloss kommer att dokumenteras under uppföljningsperioden.

Antal centra och patienter: 10 patienter kommer att rekryteras från 1 center (Pediatric rheumatology unit - Schneider Children's Medical Center of Israel). Potentiella patienter från andra barnreumatologiska kliniker runt om i landet kommer att remitteras till vår klinik.

Motivering för provstorlek: Detta är en pilotstudie och den är inte driven för statistisk signifikans.

Befolkning:

Viktiga inklusionskriterier

1. Patienter i åldrarna 2-10 år som diagnostiserats med PFAPA minst 3 månader före inskrivning enligt kliniska kriterier kommer att screenas för denna studie.
2. Lider av mer än 4 PFAPA-flammor 2 månader före screeningsperioden.
3. Har undertecknat informerat samtycke för studien.
4. Ha minst 2 dokumenterade PFAPA flare under screeningsperioden.

Viktiga uteslutningskriterier

1. Patienter som diagnostiseras med kronisk sjukdom inklusive en annan autoinflammatorisk sjukdom.
2. Patienter som lider av neutropeni eller förhöjda leverenzymer.
3. Patienter som får behandling med cimetidin/famotidin, montelukast eller kolkicin 2 veckor eller mindre före inskrivning.

Läkemedelsövervakningskrav:

Definition av biverkningar: Varje ogynnsam medicinsk händelse hos en patient som administrerats en farmaceutisk produkt som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med behandlingen. En AE kan därför vara vilket ogynnsamt och oavsiktligt tecken som helst (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symtom eller sjukdom som är tidsmässigt förknippad med användningen av en medicinsk (undersöknings)produkt, oavsett om den anses relaterad till prövningsläkemedlet eller inte.

Investigational Medicinal Product (IMP) inkluderar läkemedlet som utvärderas och jämförelseläkemedlet/läkemedlen om det anges som en del av forskningsmålet, givet när som helst under studien. Medicinska tillstånd/sjukdomar som förekommer innan du påbörjar det intressanta läkemedlet anses endast vara biverkningar om de förvärras efter att du påbörjat det aktuella läkemedlet.

Förekomsten av biverkningar kommer att eftersträvas genom icke-direktiv förhör av patienten vid varje besök under studien. Biverkningar kan också upptäckas när de är frivilliga av patienten under eller mellan besök eller genom fysisk undersökning, laboratorietest eller andra bedömningar. Alla biverkningar kommer att registreras i studiedatabasen inklusive följande information:

1. svårighetsgrad (lindrig, måttlig, svår)
2. dess förhållande till drogen/drogerna av intresse (misstänkt/inte misstänkt)
3. dess varaktighet (start- och slutdatum eller om den fortsätter vid slutprovet)
4. om det utgör en allvarlig biverkning (SAE)

En SAE är varje ogynnsam medicinsk händelse som vid vilken dos som helst:

• resulterar i döden,
• är livsfarlig,
• kräver slutenvård eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse,
• resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga,
• är en medfödd anomali/födelsedefekt,
• är annars en betydande medicinsk händelse. Detta inkluderar eventuella SAE som sannolikt kan uppstå från prövningens indikation eller progression av underliggande/samtidig sjukdom (t.ex. progression av cancer i onkologiska prövningar), om det inte anges i protokollet som studiespecifika undantag.

Eventuella SAE, oavsett orsakssamband, som inträffar efter att försökspersonen har lämnat informerat samtycke och fram till fyra veckor efter att försökspersonen har avbrutit studiedeltagandet ska rapporteras om inte annat anges i protokollet. SAE som inträffar efter fyra veckor efter avslutad studiedeltagande bör endast rapporteras om utredaren anser att de kan tillskrivas exponeringen för prövningsläkemedlet/läkemedlen under försöksperioden. Detta inkluderar den period under vilken studieprotokollet stör den medicinska standardbehandlingen som ges till en patient, även om studiebehandlingen ännu inte har påbörjats (t. avbrytande av tidigare behandling under tvättningsperioden, byte av behandling till en fast dos av samtidig medicinering).

Tidslinjer: Alla allvarliga biverkningar (SAE) från interventionella kliniska prövningar måste rapporteras av webbplatserna till sponsorn inom 24 timmar efter inträffandet av SAE. Tidslinjerna för utredarinitierade prövningar som rapporteras till Novartis kommer att göras enligt Tredjepartsstudie/utredareinitierad prövningsavtal.

Uppföljningsrapporter:

SAE kommer att följas tills det löser sig eller tills det bedöms vara permanent, och en bedömning kommer att göras vid varje besök (eller oftare, om nödvändigt) av eventuella förändringar i svårighetsgrad, det misstänkta sambandet med läkemedlet av intresse, de ingripanden som krävs att behandla det, och resultatet.

Sponsorn ska stödja Novartis i uppföljningen av alla SAE så att fullständig information är tillgänglig för att upprätthålla patientsäkerheten och även som en del av eventuella åtaganden från Novartis till någon hälsomyndighet ELLER specifika hälsomyndigheter uppföljningsförfrågningar för produkten som undersöks.

Graviditeter: N/A

Evalutionskriterie:

Primär slutpunkt:

Effektivitetsmått - 50 % minskning av PFAPA-utbrott under de kommande 2 månaderna i följd som rapporterats av patienten (användning av dagbok) och dokumenterats av patientens primärvårdsläkare och/eller forskaren i ett månatligt uppföljningsbesök. Detta kommer att jämföras med det genomsnittliga antalet flare (per 2 månader) under de senaste 3 på varandra följande månaderna före terapi (dvs. antalet flares under de senaste 3 månaderna före terapi dividerat med 3 och multiplicerat med 2).

Sekundära slutpunkter:

1. Tid för att blossa upp (perioden mellan administrering av en enstaka dos av canakinumab till den första dokumenterade PFAPA-blossen. Kommer att jämföras med den genomsnittliga tiden mellan två på varandra följande bloss före behandling (t.ex.: första dokumenterade blossen - kommer att vara dag 1. Under de följande 90 dagarna 5 fler bloss (3 före screening och 2 efter) = 90/5 = 18 dagars genomsnittlig tid att blossa upp).
2. Livskvalitetsbedömning av förälder/patient mätt med 100 mm skillnad i visuell analog skala (VAS) vid screening jämfört med 2 månader efter administrering av en engångsdos av canakinumab.