주기성 발열, 아프타성 구내염, 인두염 및 자궁경부 샘염(PFAPA) 환자의 일라리스(카나키누맙)

연구 목표:

1차 목표: 환자는 카나키누맙 단일 용량(4mg/kg)을 투여받은 후 연속 2개월 동안 PFAPA 발적에서 최소 50% 감소를 경험할 것입니다.

보조 목표:

1. 플레어 시간
2. 부모/환자의 삶의 질 평가

연구 근거:

주기열, 아프타구내염, 인두염 및 경부선염(PFAPA)은 소아기에서 가장 흔하고 가장 적게 연구된 주기열 증후군 중 하나입니다. Marshall et al.에 의해 1987년에야 발견되었습니다. 연쇄상 구균 급성 편도선염을 모방한 인두염 및 자궁 경부 선염과 함께 주기적으로 열이 나는 것을 발견했습니다. 이들 환자 중 다수는 음성 인후 배양에도 불구하고 항생제로 잘못 치료를 받았습니다. 이 증후군의 정확한 유병률은 알려져 있지 않지만 PFAPA는 다른 자가 염증성 질환보다 훨씬 더 빈번한 것으로 보입니다. PFAPA는 병인을 알 수 없고 특정 실험실 마커가 없기 때문에 5일 이상 지속되지 않고 3~6주 범위의 일정한 간격으로 발생하는 3회 이상의 기록된 발열 에피소드를 포함하는 임상 기준을 사용하여 진단합니다. , 인두염과 압통 경부 림프절병증 또는 아프타성 궤양, 정상적인 성장 매개변수 및 삽화 사이의 양호한 건강. 글루코코르티코이드의 단일 용량은 일반적으로 질병의 즉각적인 해결로 이어집니다. 그러나 치료로서의 유용성은 글루코코르티코이드 치료가 발병의 약 30%에서 최대 주간 발작까지 발작 사이의 간격을 단축시킨다는 사실에 의해 제한됩니다. 시메티딘 또는 콜히친을 사용한 예방 요법은 가치가 제한적이며 대부분의 소아는 반응하지 않습니다. 일부 의사들은 편도선 절제술 전 최후의 수단으로 글루코코르티코이드 치료에도 불구하고 발작이 잦은 환자들에게 주로 편도선 절제술을 시도하지만, 많은 어린이들은 결국 편도선 절제술을 받게 되며, 이는 많은 경우에 발작을 예방하지 못하고 이환율을 유발할 수 있습니다. 심지어 사망. PFAPA의 병인은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 그러나 코르티코스테로이드 치료에 대한 빠른 반응은 면역 조절 장애를 암시합니다. 최근 연구에 따르면 다른 자가염증성 증후군에서와 마찬가지로 열 발작 동안 인플라마좀이 활성화되어 다른 전염증성 사이토카인 및 케모카인과 함께 인터루킨 1의 생성을 유도하여 선천성 면역 체계의 필수적인 역할을 하며 실제로 아나킨라를 사용한 치료가 다음과 같이 보고되었습니다. PFAPA에 내성이 있는 성인 환자의 관해를 유발하고 미국의 여러 의료 센터에서 임상적으로 사용되고 있습니다.

일정 및 연구 기간:

시작 날짜: 헬싱키 위원회 승인 후 2개월 이내 - 예상 첫 번째 환자 첫 방문(FPFV) - 1개월 예상 마지막 환자 마지막 치료(LPLT) 마지막 환자 첫 번째 치료(LPFT)/마지막 환자(LP) 등록 - 6개월 종료 날짜: 마지막 환자 등록 후 6개월 일단 등록되면 환자는 Canakinumab의 단일 용량을 받은 다음 Canakinumab을 받은 후 총 24주 동안 첫 달 동안 매주, 그 다음 5개월 동안 매월 추적됩니다.

연구 보고서 날짜: 마지막 환자 마지막 방문 후 4개월 이내. 발행일: 마지막 환자 마지막 방문 후 10개월 이내.

방법론:

이것은 단일 암 오픈 라벨 파일럿 연구입니다. 이 연구는 기관 및 국가 헬싱키 위원회의 승인을 받을 것입니다. 등록 최소 3개월 전에 임상 기준에 따라 PFAPA로 진단되고 이 질병에 대한 정기적인 치료(발적 중 단일 용량의 글루코코르티코이드)를 받고 있으며 4회 이상의 PFAPA 발적을 앓고 있는 2-10세의 환자 지난 2개월 동안 이 연구를 위해 선별될 것입니다. 다른 만성 질환, 호중구 감소증, 간 효소 상승 또는 PFAPA 진단이 의심스러운 환자는 제외됩니다. 또한 시메티딘/파모티딘, 몬테루카스트 또는 콜히친으로 치료를 받는 환자는 2주의 휴약 기간을 겪게 됩니다(부록 참조).

. 스크리닝 기간: 정보에 입각한 동의서에 서명하고 인구 통계학적 및 임상적 설문지를 작성한 후 환자는 한 달의 스크리닝 기간에 들어갑니다. 스크리닝 방문에서 참가자는 결핵을 배제하기 위한 정제 단백질 유도체(PPD) 테스트와 다음을 포함하는 실험실 정밀 검사를 받게 됩니다. 소변 검사. 이 기간 동안 첫 번째 PFAPA 발적은 단일 용량의 경구 글루코코르티코이드(정기 치료의 일부로 제공됨)로 치료되며 반응은 공식 연구 방문에서 PI 또는 공동 PI에 의해 문서화됩니다.

등록: 두 번째 문서화된 플레어에서 환자는 SC Canakinumab 4mg/kg의 단일 용량을 받도록 등록됩니다. 두 번째 발적 동안 글루코코르티코이드 치료는 허용되지 않습니다.

스크리닝 기간 동안 2개 미만의 플레어가 있는 환자는 해당 월에 2개의 문서화된 PFAPA 플레어가 있는 한 다음 연속 달에 등록할 수 있는 옵션이 있습니다. 해당 단계에서도 플레어에 실패한 환자는 검열됩니다(선별 실패).

환자가 카나키누맙 투여 후 발적을 경험하면 임상의/연구자의 결정에 따라 치료를 받게 됩니다(예: - 코르티코스테로이드 용량). 모든 플레어는 후속 조치 기간 동안 문서화됩니다.

센터 및 환자 수: 1개 센터(Pediatric rheumatology unit - Schneider children's medical center of Israel)에서 10명의 환자를 모집합니다. 전국의 다른 소아 류마티스 클리닉의 잠재적인 환자는 우리 클리닉으로 소개될 것입니다.

샘플 크기 타당성: 이것은 파일럿 연구이며 통계적 유의성을 위해 제공되지 않습니다.

인구:

주요 포함 기준

1. 임상 기준에 따라 등록하기 최소 3개월 전에 PFAPA로 진단된 2-10세의 환자는 이 연구를 위해 선별될 것입니다.
2. 스크리닝 기간 2개월 전에 PFAPA 플레어가 4회 이상 발생했습니다.
3. 연구에 대한 동의서에 서명했습니다.
4. 스크리닝 기간 동안 최소 2개의 문서화된 PFAPA 플레어가 있어야 합니다.

주요 제외 기준

1. 다른 자가염증성 질환을 포함한 만성질환으로 진단된 환자.
2. 호중구 감소증 또는 상승된 간 효소로 고통받는 환자.
3. 등록 2주 이전에 시메티딘/파모티딘, 몬테루카스트 또는 콜히친으로 치료를 받는 환자.

약물감시 요건:

AE의 정의: 반드시 치료와 인과 관계가 있는 것은 아닌 의약품이 투여된 피험자에게 발생하는 뜻밖의 의학적 발생. 따라서 AE는 연구 의약품과 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이 의약품(연구) 제품의 사용과 일시적으로 관련된 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 결과 포함), 증상 또는 질병일 수 있습니다.

조사 의약품(IMP)에는 평가 중인 약물과 연구 목적의 일부로 지정된 경우 연구 중 언제든지 제공되는 비교 약물(들)이 포함됩니다. 관심 약물을 시작하기 전에 존재했던 의학적 상태/질병은 관심 약물을 시작한 후에 악화된 경우에만 부작용으로 간주됩니다.

부작용의 발생은 연구 동안 각 방문에서 환자의 비지시적 질문에 의해 조사될 것입니다. 유해 사례는 또한 방문 중 또는 방문 사이에 또는 신체 검사, 실험실 테스트 또는 기타 평가를 통해 환자가 자원한 경우에도 감지될 수 있습니다. 모든 부작용은 다음 정보를 포함하여 연구 데이터베이스에 기록됩니다.

1. 심각도 등급(경증, 중등도, 중증)
2. 관심 약물(들)과의 관계(의심됨/의심되지 않음)
3. 기간(시작일 및 종료일 또는 최종 시험에서 계속되는 경우)
4. 심각한 부작용(SAE)을 구성하는지 여부

SAE는 다음과 같은 뜻밖의 의학적 사건입니다.

• 결과적으로 사망,
• 생명을 위협하고,
• 입원 환자 입원 또는 기존 입원의 연장이 필요합니다.
• 지속적이거나 상당한 장애/무능력을 초래하는 경우,
• 선천적 기형/선천적 결손,
• 그렇지 않으면 중요한 의료 사건입니다. 여기에는 임상시험 적응증 또는 기저/부수 질환의 진행으로 인해 발생할 수 있는 모든 SAE가 포함됩니다(예: 연구 특정 면제로 프로토콜에 명시되지 않는 한, 종양학 시험에서 암의 진행).

인과 관계와 관계없이 피험자가 사전 동의를 제공한 후 및 피험자가 연구 참여를 중단한 후 4주까지 발생하는 모든 SAE는 프로토콜에 달리 명시되지 않는 한 보고되어야 합니다. 연구 참여 종료로부터 4주 후에 발생하는 SAE는 조사자가 시험 기간 동안 연구 약물(들)에 대한 노출에 기인한다고 생각하는 경우에만 보고되어야 합니다. 여기에는 연구 치료가 아직 시작되지 않은 경우에도(예: 세척 기간 동안 이전 치료 중단, 병용 약물의 고정 용량으로 치료 변경).

타임라인: 중재적 임상 시험의 모든 심각한 부작용(SAE)은 SAE 발생 후 24시간 이내에 현장에서 후원사에 보고해야 합니다. Novartis에 보고하는 조사자 개시 시험의 일정은 제3자 연구/조사자 개시 시험 계약에 따라 수행됩니다.

후속 보고서:

SAE는 해결될 때까지 또는 영구적인 것으로 판단될 때까지 추적될 것이며, 중증도의 변화, 관심 약물과의 의심되는 관계, 필요한 개입에 대해 각 방문 시(또는 필요한 경우 더 자주) 평가가 이루어질 것입니다. 그것을 치료하고 결과.

후원자는 모든 SAE의 후속 조치에서 노바티스를 지원하여 환자의 안전을 유지하기 위한 완전한 정보를 사용할 수 있도록 하고 또한 조사 중인 제품에 대한 보건 당국 또는 특정 보건 당국의 후속 요청에 대한 노바티스의 약속의 일부로 지원해야 합니다.

임신: 해당 없음

평가 기준:

기본 끝점:

효능 측정 - 환자가 보고하고(일지 사용) 환자 주치의 및/또는 연구자가 월별 후속 방문에서 문서화한 대로 다음 2개월 연속 PFAPA 플레어의 50% 감소. 이것은 치료 전 마지막 연속 3개월 동안의 평균 플레어 수(2개월당)와 비교됩니다(즉, 치료 전 마지막 3개월 동안의 플레어 수를 3으로 나누고 2를 곱함).

보조 끝점:

1. 발적까지의 시간(카나키누맙의 단일 용량 투여 사이의 기간은 처음으로 문서화된 PFAPA 발적까지입니다. 치료 전 2개의 연속 플레어 사이의 평균 시간과 비교됩니다(예: 첫 번째 문서화된 플레어는 1일입니다. 다음 90일 동안 플레어가 5회 더 발생합니다(스크리닝 전 3회, 스크리닝 후 2회)= 90/5= 18d 평균 플레어 시간).
2. 단일 용량의 카나키누맙 투여 후 2개월과 스크리닝 시 100mm VAS(visual analog scale) 차이로 측정한 부모/환자의 삶의 질 평가.