Ilaris (canaquinumabe) em paciente com febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite cervical (PFAPA)

Objetivos do estudo:

Objetivo primário: Os pacientes experimentarão pelo menos 50% de redução nos surtos de PFAPA pelos próximos 2 meses consecutivos após receberem uma dose única de canaquinumabe (4 mg/kg).

Objetivos secundários:

1. Hora de explodir
2. Avaliação da qualidade de vida dos pais/paciente

Justificativa do estudo:

Febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite cervical (PFAPA) é uma das síndromes de febre periódica mais comuns e menos exploradas na infância. Foi descoberto apenas em 1987 por Marshall et al. que notaram ataques periódicos de febre junto com faringite e adenite cervical simulando amigdalite aguda estreptocócica. Muitos desses pacientes foram erroneamente tratados com antibióticos, apesar das culturas de garganta negativas. A prevalência exata dessa síndrome não é conhecida, mas a PFAPA parece ser muito mais frequente do que outras doenças autoinflamatórias. Como a PFAPA tem etiologia desconhecida e não possui marcador laboratorial específico, o diagnóstico é feito por meio de critérios clínicos que incluem mais de três episódios documentados de febre, com duração não superior a cinco dias e ocorrendo em intervalos regulares em um intervalo de três a seis semanas , faringite mais linfadenopatia cervical dolorosa ou úlceras aftosas, parâmetros de crescimento normais e boa saúde entre os episódios. Dose única de glicocorticóides geralmente leva à resolução imediata da doença. Sua utilidade como terapia, no entanto, é limitada pelo fato de que o tratamento com glicocorticoides resulta na redução do intervalo entre os ataques em cerca de 30% dos casos, até mesmo em ataques semanais. A terapia profilática com cimetidina ou colchicina tem valor limitado e a maioria das crianças não responde. Alguns médicos tentarão usá-los, principalmente em pacientes que sofrem de ataques frequentes, apesar da terapia com glicocorticóides como último recurso antes da amigdalectomia; no entanto, muitas crianças eventualmente serão submetidas a amigdalectomia que, em muitos casos, não previne os ataques e pode causar morbidade e até mortalidade. A patogênese da PFAPA ainda não é totalmente compreendida. No entanto, a rápida resposta ao tratamento com corticosteroides sugere uma desregulação imunológica. Estudos recentes sugerem, como em outras síndromes autoinflamatórias, um papel essencial do sistema imune inato pela ativação do inflamassoma durante os ataques de febre que leva à produção de interleucina 1 junto com outras citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias e, de fato, o tratamento com anakinra foi relatado para causa remissão em um paciente adulto com PFAPA resistente e está em uso clínico em vários centros médicos nos EUA.

Cronogramas e duração do estudo:

Data de início: dentro de 2 meses após a aprovação do comitê de Helsinque - estimativa da primeira visita do paciente (FPFV) -1 mês Estimativa do último paciente Último tratamento (LPLT) último paciente primeiro tratamento (LPFT)/última inscrição do paciente (LP) - 6 meses Data final: 6 meses após a inscrição do último paciente Uma vez inscritos, os pacientes receberão uma dose única de Canaquinumabe e serão acompanhados por um período total de 24 semanas após receberem Canaquinumabe - semanalmente durante o primeiro mês e depois mensalmente pelos próximos 5 meses.

Data do relatório do estudo: dentro de 4 meses após a última visita do último paciente. Data de publicação: dentro de 10 meses após a última visita do último paciente.

Metodologia:

Este será um estudo piloto aberto de braço único. Este estudo será aprovado por nossos comitês institucionais e nacionais de Helsinque. Pacientes com idades entre 2 e 10 anos diagnosticados com PFAPA de acordo com critérios clínicos pelo menos 3 meses antes da inscrição e que estão sob cuidados regulares para esta doença (dose única de glicocorticóides durante o surto) e que sofrem de mais de 4 surtos de PFAPA nos últimos 2 meses, serão selecionados para este estudo. Serão excluídos pacientes com outra doença crônica, neutropenia, enzimas hepáticas elevadas ou em que haja dúvida no diagnóstico de PFAPA. Além disso, os pacientes que recebem tratamento com cimetidina/famotidina, montelucaste ou colchicina serão submetidos a um período de washout de 2 semanas (ver apêndice).

. Período de triagem: Após assinar o consentimento informado e preencher os questionários demográficos e clínicos, o paciente entrará em um período de triagem de um mês. Na visita de triagem, os participantes serão submetidos a teste de derivado de proteína purificada (PPD) para descartar tuberculose e exames laboratoriais que incluem: hemograma completo (CBC), painel químico completo, velocidade de sedimentação de eritrócitos (ESR), proteína C reativa (CRP) e urinálise. Durante este período, o primeiro surto de PFAPA será tratado com uma dose única de glicocorticóides orais (que é administrado como parte de seus cuidados regulares) e a resposta será documentada pelo PI ou co-PI em uma visita de estudo formal.

Inscrição: No segundo surto documentado, os pacientes serão inscritos para receber uma dose única de Canaquinumabe SC 4 mg/kg. O tratamento com glicocorticóides durante o segundo surto não será permitido.

Os pacientes que tiverem menos de 2 surtos durante o período de triagem terão a opção de serem inscritos no próximo mês consecutivo, desde que tenham 2 surtos de PFAPA documentados naquele mês. Os pacientes que também não apresentarem exacerbação nessa fase serão censurados (falha na triagem).

Uma vez que um paciente tenha um surto após a administração de canaquinumabe, ele será tratado de acordo com a decisão do médico/pesquisador (por exemplo, uma dose de corticosteróides). Todos os sinalizadores serão documentados durante o período de acompanhamento.

Número de centros e pacientes: 10 pacientes serão recrutados de 1 centro (unidade de reumatologia pediátrica - centro médico infantil Schneider de Israel). Pacientes potenciais de outras clínicas de reumatologia pediátrica em todo o país serão encaminhados para nossa clínica.

Justificativa do tamanho da amostra: Este é um estudo piloto e não tem poder para significância estatística.

População:

Principais critérios de inclusão

1. Pacientes com idades entre 2 e 10 anos diagnosticados com PFAPA pelo menos 3 meses antes da inscrição de acordo com critérios clínicos serão selecionados para este estudo.
2. Sofrer de mais de 4 surtos de PFAPA 2 meses antes do período de triagem.
3. Ter assinado consentimento informado para o estudo.
4. Ter pelo menos 2 surtos de PFAPA documentados durante o período de triagem.

Principais critérios de exclusão

1. Pacientes diagnosticados com doença crônica, incluindo outra doença autoinflamatória.
2. Pacientes que sofrem de neutropenia ou enzimas hepáticas elevadas.
3. Pacientes que recebem tratamento com cimetidina/famotidina, montelucaste ou colchicina 2 semanas ou menos antes da inscrição.

Requisitos de farmacovigilância:

Definição de um EA: Qualquer ocorrência médica desfavorável em um sujeito administrado com um produto farmacêutico que não tem necessariamente uma relação causal com o tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um medicamento (experimental), considerado ou não relacionado ao medicamento experimental.

Medicamento Investigacional (PIM) inclui o medicamento sob avaliação e o(s) medicamento(s) comparador(es) se especificado(s) como parte do objetivo da pesquisa, administrados a qualquer momento durante o estudo. Condições médicas/doenças presentes antes do início do medicamento de interesse só são consideradas eventos adversos se piorarem após o início do medicamento de interesse.

A ocorrência de eventos adversos será investigada por meio de questionamento não diretivo do paciente a cada visita durante o estudo. Os eventos adversos também podem ser detectados quando são voluntários pelo paciente durante ou entre as visitas ou por meio de exame físico, teste de laboratório ou outras avaliações. Todos os eventos adversos serão registrados no banco de dados do estudo, incluindo as seguintes informações:

1. grau de gravidade (leve, moderado, grave)
2. sua relação com a(s) droga(s) de interesse (suspeita/não suspeita)
3. sua duração (datas de início e término ou se continuar no exame final)
4. se constitui um evento adverso grave (EAG)

Um SAE é qualquer ocorrência médica desfavorável que, em qualquer dose:

• resulta em morte,
• é uma ameaça à vida,
• requer internação hospitalar ou prolongamento da internação existente,
• resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa,
• é uma anomalia congênita/defeito congênito,
• caso contrário, é um evento médico significativo. Isso inclui quaisquer SAEs que possam surgir da indicação do estudo ou progressão de doença subjacente/concomitante (por exemplo, progressão do câncer em ensaios oncológicos), a menos que especificado no protocolo como isenções específicas do estudo.

Qualquer SAE, independentemente da causalidade, que ocorra após o sujeito ter fornecido o consentimento informado e até quatro semanas após o sujeito ter interrompido a participação no estudo, deve ser relatado, a menos que indicado de outra forma no protocolo. SAEs ocorridos após quatro semanas do término da participação no estudo só devem ser relatados se considerados pelo investigador atribuíveis à exposição ao(s) medicamento(s) sob investigação durante o período do estudo. Isso inclui o período em que o protocolo do estudo interfere no tratamento médico padrão dado a um sujeito, mesmo que o tratamento do estudo ainda não tenha começado (por exemplo, retirada do tratamento anterior durante o período de washout, mudança no tratamento para uma dose fixa de medicação concomitante).

Prazos: Todos os eventos adversos graves (SAEs) de ensaios clínicos intervencionistas devem ser relatados pelos centros ao Patrocinador dentro de 24 horas após a ocorrência do SAE. Os cronogramas para relatórios de estudos iniciados pelo investigador à Novartis serão feitos de acordo com o Acordo de Estudo Iniciado pelo Investigador/Estudo de Terceiros.

Relatórios de acompanhamento:

Os SAEs serão acompanhados até a resolução ou até que sejam considerados permanentes, e uma avaliação será feita a cada visita (ou com mais frequência, se necessário) de quaisquer alterações na gravidade, a suspeita de relação com o medicamento de interesse, as intervenções necessárias tratá-lo e o resultado.

O Patrocinador deve apoiar a Novartis no acompanhamento de todos os SAEs para que informações completas estejam disponíveis para manter a segurança do paciente e também como parte de quaisquer compromissos da Novartis com qualquer autoridade de saúde OU solicitações de acompanhamento de autoridade de saúde específica para o produto sob investigação.

Gravidez: N/A

Critério de avaliação:

Ponto final primário:

Medida de eficácia - redução de 50% nos surtos de PFAPA pelos próximos 2 meses consecutivos, conforme relatado pelo paciente (uso do diário) e documentado pelo médico de cuidados primários do paciente e/ou pelo pesquisador em visitas mensais de acompanhamento. Isso será comparado ao número médio de exacerbações (por 2 meses) durante os últimos 3 meses consecutivos antes da terapia (ou seja, número de exacerbações nos últimos 3 meses antes da terapia dividido por 3 e multiplicado por 2).

Pontos de extremidade secundários:

1. Tempo até o surto (período entre a administração de uma dose única de canaquinumabe até o primeiro surto documentado de PFAPA. Será comparado com o tempo médio entre 2 surtos consecutivos antes da terapia (por exemplo: primeiro surto documentado - será o dia 1. Nos 90 dias seguintes, mais 5 exacerbações (3 antes da triagem e 2 após) = 90/5 = 18 dias de tempo médio para exacerbação).
2. Avaliação da qualidade de vida dos pais/pacientes medida pela diferença da escala visual analógica (VAS) de 100 mm na triagem versus 2 meses após a administração de uma dose única de canaquinumabe.