Ilaris (Canakinumab) en paciente con fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical (PFAPA)

Objetivos del estudio:

Objetivo principal: los pacientes experimentarán una reducción de al menos el 50 % en los brotes de PFAPA durante los próximos 2 meses consecutivos después de recibir una dosis única de canakinumab (4 mg/kg).

Objetivos secundarios:

1. hora de estallar
2. Evaluación de la calidad de vida de los padres/paciente

Justificación del estudio:

La fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical (PFAPA) es uno de los síndromes de fiebre periódica más comunes y menos explorados en la infancia. Fue descubierto recién en 1987 por Marshall et al. quienes notaron ataques periódicos de fiebre junto con faringitis y adenitis cervical simulando amigdalitis aguda estreptocócica. Muchos de estos pacientes fueron tratados erróneamente con antibióticos a pesar de los cultivos faríngeos negativos. Se desconoce la prevalencia exacta de este síndrome, pero la PFAPA parece ser mucho más frecuente que otras enfermedades autoinflamatorias. Dado que PFAPA tiene una etiología desconocida y carece de un marcador de laboratorio específico, el diagnóstico se realiza utilizando criterios clínicos que incluyen más de tres episodios documentados de fiebre, que duran no más de cinco días y ocurren a intervalos regulares en un rango de tres a seis semanas. , faringitis más adenopatías cervicales dolorosas o úlceras aftosas, parámetros de crecimiento normales y buena salud entre episodios. La dosis única de glucocorticoides por lo general conduce a la pronta resolución de la enfermedad. Sin embargo, su utilidad como terapia está limitada por el hecho de que el tratamiento con glucocorticoides acorta el intervalo entre los ataques en alrededor del 30 por ciento de los casos, incluso hasta ataques semanales. La terapia de profilaxis con cimetidina o colchicina tiene un valor limitado y la mayoría de los niños no responden. Algunos médicos intentarán usarlos, principalmente en pacientes que sufren ataques frecuentes a pesar de la terapia con glucocorticoides como último recurso antes de la amigdalectomía, sin embargo, muchos niños finalmente se someterán a una amigdalectomía que, en muchos casos, no previene los ataques y puede causar morbilidad y incluso la mortalidad. La patogenia de PFAPA aún no se comprende completamente. Sin embargo, la rápida respuesta al tratamiento con corticosteroides sugiere una desregulación inmunológica. Estudios recientes sugieren, como en otros síndromes autoinflamatorios, un papel esencial del sistema inmunitario innato mediante la activación del inflamasoma durante los ataques de fiebre que conduce a la producción de interleucina 1 junto con otras citocinas y quimiocinas proinflamatorias y, de hecho, se ha informado que el tratamiento con anakinra causar remisión en un paciente adulto con PFAPA resistente y está en uso clínico en varios centros médicos en los EE. UU.

Plazos y duración del estudio:

Fecha de inicio: dentro de los 2 meses posteriores a la aprobación del comité de Helsinki: primer paciente estimado, primera visita (FPFV) - 1 mes Último paciente estimado, último tratamiento (LPLT), último paciente, primer tratamiento (LPFT)/último paciente (LP), inscripción - 6 meses Fecha de finalización: 6 meses después de la inscripción del último paciente Una vez inscritos, los pacientes recibirán una dosis única de Canakinumab y luego serán seguidos durante un período de un total de 24 semanas después de recibir Canakinumab: semanalmente durante el primer mes y luego mensualmente durante los próximos 5 meses.

Fecha del informe del estudio: dentro de los 4 meses posteriores a la última visita del último paciente. Fecha de publicación: dentro de los 10 meses posteriores a la última visita del último paciente.

Metodología:

Este será un estudio piloto de etiqueta abierta de un solo brazo. Este estudio será aprobado por nuestros comités institucionales y nacionales de Helsinki. Pacientes de 2 a 10 años de edad que son diagnosticados con PFAPA según criterios clínicos al menos 3 meses antes de la inscripción y que están bajo atención regular para esta enfermedad (dosis única de glucocorticoides durante el brote) y que sufren más de 4 brotes de PFAPA durante los últimos 2 meses, será evaluado para este estudio. Se excluirán pacientes con otra enfermedad crónica, neutropenia, enzimas hepáticas elevadas o en los que se dude del diagnóstico de PFAPA. Además, los pacientes que reciben tratamiento con cimetidina/famotidina, montelukast o colchicina se someterán a un período de lavado de 2 semanas (ver apéndice).

. Periodo de cribado: Tras la firma del consentimiento informado y cumplimentación de cuestionarios demográficos y clínicos, el paciente entrará en un periodo de cribado de un mes. En la visita de selección, los participantes se someterán a una prueba de derivado de proteína purificada (PPD) para descartar tuberculosis y análisis de laboratorio que incluyen: hemograma completo (CBC), panel de química completo, tasa de sedimentación de eritrocitos (ESR), proteína C reactiva (CRP) y análisis de orina Durante este período, el primer brote de PFAPA se tratará con una dosis única de glucocorticoides orales (que se administran como parte de su atención habitual) y el IP o el co-IP documentarán la respuesta en una visita de estudio formal.

Inscripción: en el segundo brote documentado, los pacientes se inscribirán para recibir una dosis única de Canakinumab SC 4 mg/kg. No se permitirá el tratamiento con glucocorticoides durante el segundo brote.

Los pacientes que tengan menos de 2 brotes durante el período de selección tendrán la opción de inscribirse en el siguiente mes consecutivo siempre que tengan 2 brotes documentados de PFAPA en ese mes. Los pacientes que tampoco presenten brotes en esa fase serán censurados (fallo de cribado).

Una vez que un paciente experimente un brote después de la administración de canakinumab, será tratado de acuerdo con la decisión del médico/investigador (p. ej., una dosis de corticosteroides). Todos los brotes se documentarán durante el período de seguimiento.

Número de centros y pacientes: Se reclutarán 10 pacientes de 1 centro (Unidad de reumatología pediátrica - Centro médico infantil Schneider de Israel). Los pacientes potenciales de otras clínicas de reumatología pediátrica del país serán derivados a nuestra clínica.

Justificación del tamaño de la muestra: este es un estudio piloto y no está diseñado para significación estadística.

Población:

Criterios clave de inclusión

1. Los pacientes de 2 a 10 años de edad que hayan sido diagnosticados con PFAPA al menos 3 meses antes de la inscripción de acuerdo con los criterios clínicos serán seleccionados para este estudio.
2. Sufrir más de 4 brotes de PFAPA 2 meses antes del período de selección.
3. Haber firmado el consentimiento informado para el estudio.
4. Tener al menos 2 brotes de PFAPA documentados durante el período de selección.

Criterios clave de exclusión

1. Pacientes a los que se les diagnostica una enfermedad crónica, incluida otra enfermedad autoinflamatoria.
2. Pacientes que sufren de neutropenia o enzimas hepáticas elevadas.
3. Pacientes que reciben tratamiento con cimetidina/famotidina, montelukast o colchicina 2 semanas o menos antes de la inscripción.

Requisitos de farmacovigilancia:

Definición de AA: Cualquier evento médico adverso en un sujeto al que se le administró un producto farmacéutico que no necesariamente tiene una relación causal con el tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo desfavorable y no intencionado (incluido un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad asociado temporalmente con el uso de un producto medicinal (en investigación), ya sea que se considere relacionado o no con el medicamento en investigación.

El producto medicinal en investigación (IMP) incluye el fármaco en evaluación y los fármacos de comparación, si se especifican como parte del objetivo de la investigación, administrados en cualquier momento durante el estudio. Las condiciones médicas/enfermedades presentes antes de iniciar el fármaco de interés solo se consideran eventos adversos si empeoran después de iniciar el fármaco de interés.

Se buscará la ocurrencia de eventos adversos mediante interrogatorio no directivo al paciente en cada visita durante el estudio. Los eventos adversos también pueden detectarse cuando el paciente los ofrece voluntariamente durante o entre visitas o mediante un examen físico, pruebas de laboratorio u otras evaluaciones. Todos los eventos adversos se registrarán en la base de datos del estudio, incluida la siguiente información:

1. grado de severidad (leve, moderado, severo)
2. su relación con la(s) droga(s) de interés (sospechada/no sospechosa)
3. su duración (fechas de inicio y finalización o si continúa en el examen final)
4. si constituye un evento adverso grave (SAE)

Un SAE es cualquier evento médico adverso que en cualquier dosis:

• resulta en la muerte,
• es potencialmente mortal,
• requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente,
• resulte en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa,
• es una anomalía congénita/defecto de nacimiento,
• es de otro modo un evento médico significativo. Esto incluye cualquier AAG que probablemente surja de la indicación del ensayo o la progresión de la enfermedad subyacente/concomitante (p. progresión del cáncer en ensayos oncológicos), a menos que se especifique en el protocolo como exenciones específicas del estudio.

Se debe informar cualquier SAE, independientemente de la causalidad, que ocurra después de que el sujeto haya dado su consentimiento informado y hasta cuatro semanas después de que el sujeto haya dejado de participar en el estudio, a menos que se indique lo contrario en el protocolo. Los SAE que se produzcan después de cuatro semanas desde la finalización de la participación en el estudio solo deben informarse si el investigador los considera atribuibles a la exposición a los fármacos en investigación durante el período de prueba. Esto incluye el período en el que el protocolo del estudio interfiere con el tratamiento médico estándar administrado a un sujeto, incluso si el tratamiento del estudio aún no ha comenzado (p. retiro del tratamiento previo durante el período de lavado, cambio en el tratamiento a una dosis fija de medicación concomitante).

Plazos: todos los eventos adversos graves (SAE) de los ensayos clínicos de intervención deben ser informados por los sitios al patrocinador dentro de las 24 horas posteriores a la ocurrencia del SAE. Los plazos para los informes de ensayos iniciados por investigadores a Novartis se realizarán de acuerdo con el Acuerdo de ensayos iniciados por investigadores/estudios de terceros.

Informes de seguimiento:

Se hará un seguimiento de los SAE hasta su resolución o hasta que se considere permanente, y se realizará una evaluación en cada visita (o con más frecuencia, si es necesario) de cualquier cambio en la gravedad, la relación sospechosa con el fármaco de interés, las intervenciones requeridas para tratarlo, y el resultado.

El Patrocinador apoyará a Novartis en el seguimiento de todos los SAE para que la información completa esté disponible para mantener la seguridad del paciente y también como parte de cualquier compromiso de Novartis con cualquier autoridad sanitaria O solicitudes de seguimiento específicas de la autoridad sanitaria para el producto bajo investigación.

Embarazos: N/A

Criterios de evaluación:

Variable principal:

Medida de eficacia: reducción del 50% en los brotes de PFAPA durante los próximos 2 meses consecutivos según lo informado por el paciente (uso del diario) y documentado por el médico de atención primaria del paciente y/o el investigador en visitas de seguimiento mensuales. Esto se comparará con el número medio de brotes (cada 2 meses) durante los últimos 3 meses consecutivos antes del tratamiento (es decir, el número de brotes en los últimos 3 meses antes del tratamiento dividido por 3 y multiplicado por 2).

Puntos finales secundarios:

1. Tiempo hasta el brote (período entre la administración de una dosis única de canakinumab hasta el primer brote documentado de PFAPA). Se comparará con el tiempo promedio entre 2 brotes consecutivos antes de la terapia (por ejemplo, el primer brote documentado será el día 1. En los siguientes 90 días 5 brotes más (3 antes de la selección y 2 después) = 90/5 = 18 días de tiempo medio hasta el brote).
2. Evaluación de la calidad de vida de los padres/paciente medida por la diferencia de la escala analógica visual (VAS) de 100 mm en la selección frente a 2 meses después de la administración de una dosis única de canakinumab.