Ilaris (Canakinumab) hos pasienter med periodisk feber, aftøs stomatitt, faryngitt og cervikal adenitt (PFAPA)

Studiemål:

Primært mål: Pasienter vil oppleve minst 50 % reduksjon i PFAPA-utbrudd i de neste 2 påfølgende månedene etter å ha mottatt enkeltdose canakinumab (4 mg/kg).

Sekundære mål:

1. På tide å blusse opp
2. Foreldre/pasient livskvalitetsvurdering

Studiebegrunnelse:

Periodisk feber, aftøs stomatitt, faryngitt og cervical adenitt (PFAPA) er et av de vanligste, minst utforskede periodiske febersyndromene i barndommen. Det ble oppdaget først i 1987 av Marshall et al. som la merke til periodiske anfall av feber sammen med faryngitt og cervikal adenitt som etterlignet streptokokk akutt betennelse i mandlene. Mange av disse pasientene ble feilaktig behandlet med antibiotika til tross for negative halskulturer. Den nøyaktige utbredelsen av dette syndromet er ikke kjent, men PFAPA ser ut til å være langt hyppigere enn andre autoinflammatoriske sykdommer. Siden PFAPA har en ukjent etiologi og mangler en spesifikk laboratoriemarkør, stilles diagnosen ved å bruke kliniske kriterier som inkluderer mer enn tre dokumenterte feberepisoder, som varer i ikke mer enn fem dager og forekommer med jevne mellomrom i et område på tre til seks uker. , faryngitt pluss øm cervikal lymfadenopati eller aftøse sår, normale vekstparametre og god helse mellom episodene. Enkeltdose glukokortikoider fører vanligvis til rask løsning av sykdommen. Deres nytte som terapi er imidlertid begrenset av det faktum at glukokortikoidbehandling resulterer i å forkorte intervallet mellom angrepene i omtrent 30 prosent av tilfellene opp til til og med ukentlige angrep. Profylaksebehandling med cimetidin eller kolkisin har begrenset verdi og de fleste barn responderer ikke. Noen leger vil prøve å bruke dem, hovedsakelig hos pasienter som lider av hyppige anfall til tross for glukokortikoiderbehandling som siste utvei før tonsillektomi, men mange barn vil etter hvert gjennomgå tonsillektomi som i mange tilfeller ikke forhindrer angrepene og kan forårsake sykelighet og til og med dødelighet. Patogenesen til PFAPA er fortsatt ikke fullt ut forstått. Imidlertid antyder den raske responsen på kortikosteroidbehandling en immunforstyrrelse. Nyere studier tyder på, som ved andre autoinflammatoriske syndromer, en viktig rolle for det medfødte immunsystemet ved aktivering av inflammasomet under feberanfall som fører til produksjon av Interleukin 1 sammen med andre proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner, og behandling med anakinra er faktisk rapportert til forårsake remisjon hos en voksen pasient med resistent PFAPA og er i klinisk bruk i flere medisinske sentre i USA.

Tidslinjer og studievarighet:

Startdato: innen 2 måneder etter godkjenning av Helsinki-komiteen - estimert første pasient første besøk (FPFV) -1 måned estimert siste pasient Siste behandling (LPLT) siste pasient første behandling (LPFT)/siste pasient (LP) påmelding - 6 måneder Sluttdato: 6 måneder etter siste pasientregistrering Når de er registrert, vil pasientene få en enkeltdose Canakinumab og deretter følges i en periode på totalt 24 uker etter å ha fått Canakinumab - ukentlig i løpet av den første måneden og deretter månedlig i de neste 5 månedene.

Dato for studierapport: innen 4 måneder etter siste pasientbesøk. Publiseringsdato: innen 10 måneder etter siste pasients siste besøk.

Metodikk:

Dette vil være en enkeltarms åpen pilotstudie. Denne studien vil bli godkjent av våre institusjonelle og nasjonale Helsinki-komiteer. Pasienter i alderen 2-10 år som er diagnostisert med PFAPA i henhold til kliniske kriterier minst 3 måneder før innmelding og som er under regelmessig behandling for denne sykdommen (enkeltdose glukokortikoider under oppblussing) og som lider av mer enn 4 PFAPA-oppbluss for de siste 2 månedene, vil bli screenet for denne studien. Pasienter med annen kronisk sykdom, nøytropeni, forhøyede leverenzymer eller hvor diagnosen PFAPA er i tvil, vil bli ekskludert. I tillegg vil pasienter som får behandling med cimetidin/famotidin, montelukast eller kolkisin gjennomgå en utvaskingsperiode på 2 uker (se vedlegg).

. Screeningperiode: Etter å ha signert det informerte samtykket og fylt ut demografiske og kliniske spørreskjemaer, vil pasienten gå inn i en screeningperiode på én måned. Ved screeningbesøket vil deltakerne gjennomgå rensede proteinderivater (PPD) test for å utelukke tuberkulose og laboratoriearbeid som inkluderer: Komplett blodtelling (CBC), fullstendig kjemipanel, erytrocyttsedimentasjonshastighet (ESR), C reaktivt protein (CRP) og urinanalyse. I løpet av denne perioden vil den første PFAPA-blussen bli behandlet med en enkelt dose orale glukokortikoider (som gis som en del av deres vanlige behandling) og responsen vil bli dokumentert av PI eller co-PI i et formelt studiebesøk.

Registrering: I den andre dokumenterte fakkelen vil pasienter bli registrert for å få en enkeltdose SC Canakinumab 4 mg/kg. Behandling med glukokortikoider under det andre blusset vil ikke være tillatt.

Pasienter som har mindre enn 2 bluss i løpet av screeningsperioden vil ha muligheten til å bli registrert i neste måned på rad så lenge de har 2 dokumenterte PFAPA-oppbluss i den måneden. Pasienter som ikke klarer å blusse opp i den fasen også, vil bli sensurert (screeningssvikt).

Når en pasient opplever en oppblussing etter administrering av canakinumab, vil han bli behandlet i henhold til klinikerens/forskerens beslutning (f.eks. - en dose kortikosteroider). Alle bluss vil bli dokumentert i oppfølgingsperioden.

Antall sentre og pasienter: 10 pasienter vil bli rekruttert fra 1 senter (Pediatric Rheumatology unit -Schneider Children's Medical Center of Israel). Potensielle pasienter fra andre barnereumatologiske klinikker rundt om i landet vil bli henvist til vår klinikk.

Begrunnelse for prøvestørrelse: Dette er en pilotstudie og er ikke drevet for statistisk signifikans.

Befolkning:

Viktige inkluderingskriterier

1. Pasienter i alderen 2-10 år som er diagnostisert med PFAPA minst 3 måneder før registrering i henhold til kliniske kriterier vil bli screenet for denne studien.
2. Lider av mer enn 4 PFAPA-bluss 2 måneder før screeningsperioden.
3. Har signert informert samtykke for studien.
4. Ha minst 2 dokumenterte PFAPA-bluss i løpet av screeningsperioden.

Viktige eksklusjonskriterier

1. Pasienter som er diagnostisert med kronisk sykdom, inkludert en annen autoinflammatorisk sykdom.
2. Pasienter som lider av nøytropeni eller forhøyede leverenzymer.
3. Pasienter som får behandling med cimetidin/famotidin, montelukast eller kolkisin 2 uker eller mindre før innrullering.

Krav til legemiddelovervåking:

Definisjon av en AE: Enhver uheldig medisinsk hendelse hos en pasient som har administrert et farmasøytisk produkt som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med behandlingen. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom som er midlertidig assosiert med bruken av et medisinsk (undersøkelses)produkt, enten det anses relatert til undersøkelsesmedisinen eller ikke.

Investigational Medicinal Product (IMP) inkluderer stoffet som vurderes og komparatormedikamentet(e) hvis spesifisert som en del av forskningsmålet, gitt når som helst under studien. Medisinske tilstander/sykdommer som er tilstede før oppstart av det aktuelle legemidlet anses bare som uønskede hendelser hvis de forverres etter oppstart av det aktuelle legemidlet.

Forekomsten av uønskede hendelser vil bli søkt ved ikke-direktive avhør av pasienten ved hvert besøk under studien. Bivirkninger kan også oppdages når de melder seg frivillig av pasienten under eller mellom besøk eller gjennom fysisk undersøkelse, laboratorieprøver eller andre vurderinger. Alle uønskede hendelser vil bli registrert i studiedatabasen, inkludert følgende informasjon:

1. alvorlighetsgrad (mild, moderat, alvorlig)
2. dets forhold til stoffet/stoffene av interesse (mistenkt/ikke mistenkt)
3. dens varighet (start- og sluttdato eller hvis du fortsetter ved avsluttende eksamen)
4. om det utgjør en alvorlig bivirkning (SAE)

En SAE er enhver uheldig medisinsk hendelse som ved enhver dose:

• resulterer i døden,
• er livstruende,
• krever innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse,
• resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet,
• er en medfødt anomali/fødselsdefekt,
• er ellers en betydelig medisinsk hendelse. Dette inkluderer alle SAE-er som sannsynligvis vil oppstå fra prøveindikasjonen eller progresjon av underliggende/samtidig sykdom (f.eks. progresjon av kreft i onkologiske studier), med mindre det er spesifisert i protokollen som studiespesifikke unntak.

Eventuelle SAE, uavhengig av årsakssammenheng, som oppstår etter at forsøkspersonen har gitt informert samtykke og inntil fire uker etter at forsøkspersonen har stoppet studiedeltakelsen, skal rapporteres med mindre annet er angitt i protokollen. SAE-er som oppstår etter fire uker etter avsluttet studiedeltakelse skal bare rapporteres hvis etterforskeren vurderer det som kan tilskrives eksponeringen for undersøkelseslegemidlet(e) i løpet av prøveperioden. Dette inkluderer perioden hvor studieprotokollen forstyrrer standard medisinsk behandling som gis til et forsøksperson, selv om studiebehandlingen ennå ikke har startet (f.eks. seponering av tidligere behandling i utvaskingsperioden, endring i behandling til en fast dose med samtidig medisinering).

Tidslinjer: Alle alvorlige uønskede hendelser (SAE) fra intervensjonelle kliniske studier må rapporteres av nettstedene til sponsor innen 24 timer etter forekomsten av SAE. Tidslinjene for etterforskerinitierte utprøvinger som rapporterer til Novartis, vil bli utført i henhold til avtale om tredjepartsstudie/etterforskerinitiert prøveversjon.

Oppfølgingsrapporter:

SAEs vil bli fulgt frem til løsning eller til det vurderes å være permanent, og en vurdering vil bli gjort ved hvert besøk (eller oftere, om nødvendig) av eventuelle endringer i alvorlighetsgrad, mistenkt forhold til stoffet av interesse, intervensjonene som kreves å behandle det, og resultatet.

Sponsoren skal støtte Novartis i oppfølgingen av alle SAE-er slik at fullstendig informasjon er tilgjengelig for å opprettholde pasientsikkerheten og også som en del av eventuelle forpliktelser fra Novartis til enhver helsemyndighet ELLER spesifikke helsemyndighets oppfølgingsforespørsler for produktet som undersøkes.

Graviditeter: N/A

Evalueringskriterier:

Primært endepunkt:

Effektmål - 50 % reduksjon i PFAPA-bluss i de neste 2 påfølgende månedene som rapportert av pasienten (bruk av dagbok) og dokumentert av pasientens primærlege og/eller forskeren i månedlige oppfølgingsbesøk. Dette vil bli sammenlignet med gjennomsnittlig antall oppblussinger (per 2 måneder) i løpet av de siste 3 påfølgende månedene før terapi (dvs. antall oppbluss i de siste 3 månedene før terapi delt på 3 og multiplisert med 2).

Sekundære endepunkter:

1. Tid til å blusse opp (perioden mellom administrering av en enkelt dose canakinumab til den første dokumenterte PFAPA-blussen. Vil bli sammenlignet med gjennomsnittlig tid mellom 2 påfølgende oppbluss før behandling (f.eks.: første dokumenterte oppblussing - vil være dag 1. I løpet av de påfølgende 90 dagene 5 flere oppblussinger (3 før screening og 2 etter) = 90/5 = 18 dager gjennomsnittlig tid til oppblussing).
2. Forelder/pasient livskvalitetsvurdering målt ved 100 mm visuell analog skala (VAS) forskjell ved screening vs. 2 måneder etter administrering av en enkelt dose canakinumab.