Иларис (канакинумаб) у пациентов с периодической лихорадкой, афтозным стоматитом, фарингитом и шейным аденитом (PFAPA)

Цели исследования:

Основная цель: пациенты будут испытывать по крайней мере 50% снижение частоты обострений PFAPA в течение следующих 2 месяцев подряд после однократного приема канакинумаба (4 мг/кг).

Второстепенные цели:

1. Время вспыхнуть
2. Оценка качества жизни родителей/пациентов

Обоснование исследования:

Периодическая лихорадка, афтозный стоматит, фарингит и шейный аденит (ПФАПА) является одним из наиболее распространенных, наименее изученных синдромов периодической лихорадки в детском возрасте. Он был открыт только в 1987 году Маршаллом и др. которые отмечали периодические приступы лихорадки наряду с фарингитом и шейным аденитом, имитирующим стрептококковый острый тонзиллит. Многих из этих пациентов ошибочно лечили антибиотиками, несмотря на отрицательные результаты посева из зева. Точная распространенность этого синдрома неизвестна, но PFAPA, по-видимому, встречается гораздо чаще, чем другие аутовоспалительные заболевания. Поскольку PFAPA имеет неизвестную этиологию и не имеет специфического лабораторного маркера, диагноз ставится с использованием клинических критериев, которые включают более трех задокументированных эпизодов лихорадки, продолжающихся не более пяти дней и происходящих с регулярными интервалами в диапазоне от трех до шести недель. , фарингит плюс болезненная шейная лимфаденопатия или афтозные язвы, нормальные параметры роста и хорошее самочувствие между эпизодами. Однократная доза глюкокортикоидов обычно приводит к быстрому разрешению заболевания. Их полезность в качестве терапии, однако, ограничена тем фактом, что лечение глюкокортикоидами приводит к сокращению интервала между приступами примерно в 30% случаев вплоть до еженедельных приступов. Профилактическая терапия циметидином или колхицином имеет ограниченное значение, и большинство детей не реагируют на нее. Некоторые врачи попытаются использовать их, в основном у пациентов, которые страдают от частых приступов, несмотря на терапию глюкокортикоидами в качестве крайней меры перед тонзиллэктомией, однако многие дети в конечном итоге подвергаются тонзиллэктомии, которая во многих случаях не предотвращает приступы и может вызвать болезненность и даже смертность. Патогенез PFAPA до конца не изучен. Однако быстрый ответ на лечение кортикостероидами свидетельствует о нарушении иммунной регуляции. Недавние исследования предполагают, как и при других аутовоспалительных синдромах, существенную роль врожденной иммунной системы путем активации инфламмасомы во время приступов лихорадки, что приводит к выработке интерлейкина 1 наряду с другими провоспалительными цитокинами и хемокинами, и действительно, сообщалось о лечении анакинрой. вызывают ремиссию у взрослых пациентов с резистентным PFAPA и находятся в клинической практике в нескольких медицинских центрах США.

Сроки и продолжительность исследования:

Дата начала: в течение 2 месяцев после одобрения Хельсинкским комитетом - предполагаемое первое посещение пациента (FPFV) -1 месяц Предполагаемое последнее лечение последнего пациента (LPLT) зачисление последнего пациента на первое лечение (LPFT)/зачисление последнего пациента (LP) - 6 месяцев Дата окончания: Через 6 месяцев после регистрации последнего пациента После регистрации пациенты получат однократную дозу канакинумаба, а затем будут наблюдаться в течение 24 недель после приема канакинумаба — еженедельно в течение первого месяца, а затем ежемесячно в течение следующих 5 месяцев.

Дата отчета об исследовании: в течение 4 месяцев после последнего визита последнего пациента. Дата публикации: в течение 10 месяцев после последнего визита пациента.

Методология:

Это будет открытое пилотное исследование с одной группой. Это исследование будет одобрено нашим институциональным и национальным Хельсинкскими комитетами. Пациенты в возрасте 2–10 лет, у которых PFAPA диагностирована по клиническим критериям не менее чем за 3 месяца до включения в исследование и которые находятся под регулярным наблюдением по поводу этого заболевания (однократная доза глюкокортикоидов во время обострения) и перенесли более 4 обострений PFAPA. за последние 2 месяца, будут отобраны для этого исследования. Пациенты с другим хроническим заболеванием, нейтропенией, повышенными ферментами печени или у которых диагноз PFAPA вызывает сомнения, будут исключены. Кроме того, пациенты, получающие лечение циметидином/фамотидином, монтелукастом или колхицином, проходят 2-недельный период вымывания (см. приложение).

. Период скрининга: после подписания информированного согласия и заполнения демографических и клинических анкет пациент вступает в период скрининга продолжительностью один месяц. Во время скринингового визита участники пройдут тест на очищенные белковые производные (PPD) для исключения туберкулеза и лабораторные исследования, которые включают: общий анализ крови (CBC), полный биохимический анализ, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ) и анализ мочи. В течение этого периода первую вспышку PFAPA будут лечить однократной дозой пероральных глюкокортикоидов (которая дается как часть их регулярного лечения), и ответ будет документирован PI или co-PI во время официального исследовательского визита.

Зачисление: во время второго задокументированного обострения пациенты будут зачислены для получения однократной дозы канакинумаба подкожно 4 мг/кг. Лечение глюкокортикоидами во время второй вспышки не допускается.

Пациенты, у которых в течение периода скрининга возникнет менее 2 обострений, будут иметь возможность быть зачисленными в следующий месяц подряд, если у них будет 2 задокументированных обострения PFAPA в этом месяце. Пациенты, у которых также не наблюдается обострения в этой фазе, будут подвергнуты цензуре (неудача скрининга).

Как только у пациента возникнет обострение после введения канакинумаба, ему будет назначено лечение в соответствии с решением врача/исследователя (например, доза кортикостероидов). Все вспышки будут задокументированы в течение последующего периода.

Количество центров и пациентов: 10 пациентов будут набраны из 1 центра (отделение детской ревматологии - Детский медицинский центр Шнайдер в Израиле). В нашу клинику будут направлены потенциальные пациенты из других детских ревматологических клиник по всей стране.

Обоснование размера выборки: это пилотное исследование, и оно не рассчитано на статистическую значимость.

Население:

Ключевые критерии включения

1. Для участия в этом исследовании будут отобраны пациенты в возрасте от 2 до 10 лет, у которых PFAPA диагностирована не менее чем за 3 месяца до включения в исследование в соответствии с клиническими критериями.
2. Страдаете от более чем 4 обострений PFAPA за 2 месяца до периода скрининга.
3. Подписали информированное согласие на исследование.
4. Иметь как минимум 2 задокументированных вспышки PFAPA в течение периода проверки.

Ключевые критерии исключения

1. Пациенты, у которых диагностировано хроническое заболевание, включая другое аутовоспалительное заболевание.
2. Пациенты, страдающие нейтропенией или повышенным уровнем печеночных ферментов.
3. Пациенты, получающие лечение циметидином/фамотидином, монтелукастом или колхицином за 2 недели или менее до включения в исследование.

Требования фармаконадзора:

Определение НЯ: Любое неблагоприятное медицинское явление у субъекта, которому вводили фармацевтический продукт, которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с лечением. Таким образом, НЯ может быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком (включая аномальные лабораторные данные), симптомом или заболеванием, временно связанным с применением лекарственного (исследуемого) продукта, независимо от того, считается ли он связанным с исследуемым лекарственным средством.

Исследуемый лекарственный препарат (ИЛП) включает оцениваемый препарат и препарат(ы) сравнения, если они указаны как часть цели исследования, которые вводятся в любое время в ходе исследования. Медицинские состояния/заболевания, имевшиеся до начала приема интересующего препарата, считаются нежелательными явлениями только в том случае, если они ухудшаются после начала приема интересующего препарата.

Возникновение нежелательных явлений будет выясняться путем недирективного опроса пациента при каждом посещении в ходе исследования. Нежелательные явления также могут быть обнаружены, когда пациент добровольно сообщает о них во время визитов или между ними, или посредством медицинского осмотра, лабораторных анализов или других оценок. Все нежелательные явления будут регистрироваться в базе данных исследования, включая следующую информацию:

1. степень тяжести (легкая, средняя, ​​тяжелая)
2. его связь с интересующим(и) препаратом(ами) (подозревается/не подозревается)
3. его продолжительность (даты начала и окончания или продолжение на выпускном экзамене)
4. является ли это серьезным нежелательным явлением (SAE)

СНЯ — это любое неблагоприятное медицинское явление, которое при любой дозе:

• приводит к смерти,
• опасно для жизни,
• требует стационарной госпитализации или продления имеющейся госпитализации,
• приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности,
• врожденная аномалия/врожденный порок,
• в противном случае это важное медицинское событие. Сюда входят любые СНЯ, которые могут возникнуть в результате показаний к исследованию или прогрессирования основного/сопутствующего заболевания (например, прогрессирование рака в онкологических исследованиях), если только не указано в протоколе в качестве исключения для конкретного исследования.

Любое СНЯ, независимо от причинно-следственной связи, возникающее после того, как субъект дал информированное согласие, и в течение четырех недель после того, как субъект прекратил участие в исследовании, должно быть сообщено, если иное не указано в протоколе. СНЯ, возникающие через четыре недели после прекращения участия в исследовании, следует сообщать только в том случае, если исследователь сочтет их связанными с воздействием исследуемого препарата (препаратов) в течение периода исследования. Это включает в себя период, в течение которого протокол исследования мешает стандартному медицинскому лечению, предоставляемому субъекту, даже если исследуемое лечение еще не началось (например, отмена предыдущего лечения в период вымывания, переход на фиксированную дозу сопутствующего лечения).

Сроки. Обо всех серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) интервенционных клинических испытаний центры должны сообщать Спонсору в течение 24 часов с момента возникновения СНЯ. Сроки для отчетов об испытаниях, инициированных исследователем, в Novartis, будут установлены в соответствии с соглашением об исследованиях третьей стороной/исследованиях, инициированных исследователем.

Последующие отчеты:

СНЯ будут наблюдать до разрешения или до тех пор, пока они не будут признаны постоянными, и при каждом посещении (или чаще, если необходимо) будет проводиться оценка любых изменений тяжести, предполагаемой связи с исследуемым препаратом, необходимых вмешательств. для лечения, и результат.

Спонсор должен поддерживать Novartis в отслеживании всех СНЯ, чтобы была доступна полная информация для обеспечения безопасности пациентов, а также в рамках любых обязательств Novartis перед любым органом здравоохранения ИЛИ конкретными запросами органа здравоохранения в отношении исследуемого продукта.

Беременность: нет данных

Критерии оценки:

Первичная конечная точка:

Критерий эффективности - 50% снижение обострений PFAPA в течение следующих 2 месяцев подряд, о чем сообщает пациент (использование дневника) и задокументировано лечащим врачом пациента и/или исследователем во время ежемесячных контрольных посещений. Это будет сравниваться со средним количеством обострений (за 2 месяца) в течение последних 3 месяцев подряд перед терапией (т.е. количество обострений за последние 3 месяца до терапии разделить на 3 и умножить на 2).

Вторичные конечные точки:

1. Время до обострения (период между приемом однократной дозы канакинумаба до первого зарегистрированного обострения PFAPA. Будет сравниваться со средним временем между 2 последовательными обострениями до терапии (например, первое задокументированное обострение - будет день 1. В следующие 90 дней еще 5 вспышек (3 до скрининга и 2 после) = 90/5 = 18 дней среднего времени до вспышки).
2. Оценка качества жизни родителей/пациентов, измеренная по разнице 100-мм визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) при скрининге и через 2 месяца после введения однократной дозы канакинумаба.