Ilaris (Canakinumab) bij patiënt met periodieke koorts, afteuze stomatitis, faryngitis en cervicale adenitis (PFAPA)

Studie Doelstellingen:

Primaire doelstelling: Patiënten zullen gedurende de volgende 2 opeenvolgende maanden een afname van ten minste 50% van PFAPA-aanvallen ervaren na toediening van een enkelvoudige dosis canakinumab (4 mg/kg).

Secundaire doelstellingen:

1. Tijd om te fladderen
2. Ouder/patiënt kwaliteit van leven beoordeling

Bestudeer grondgedachte:

Periodieke koorts, afteuze stomatitis, faryngitis en cervicale adenitis (PFAPA) is een van de meest voorkomende, minst onderzochte periodieke koortssyndroom in de kindertijd. Het werd pas in 1987 ontdekt door Marshall et al. die periodieke koortsaanvallen opmerkte samen met faryngitis en cervicale adenitis die streptokokken acute tonsillitis nabootsten. Veel van deze patiënten werden ondanks negatieve keelkweken ten onrechte met antibiotica behandeld. De exacte prevalentie van dit syndroom is niet bekend, maar PFAPA lijkt veel vaker voor te komen dan andere auto-inflammatoire ziekten. Aangezien PFAPA een onbekende etiologie heeft en geen specifieke laboratoriummarker heeft, wordt de diagnose gesteld aan de hand van klinische criteria, waaronder meer dan drie gedocumenteerde koortsepisoden, die niet langer dan vijf dagen duren en met regelmatige tussenpozen optreden in een bereik van drie tot zes weken. , faryngitis plus gevoelige cervicale lymfadenopathie of afteuze ulcera, normale groeiparameters en een goede gezondheid tussen episoden. Een enkele dosis glucocorticoïden leidt meestal tot een snelle verdwijning van de ziekte. Hun bruikbaarheid als therapie wordt echter beperkt door het feit dat behandeling met glucocorticoïden resulteert in een verkorting van het interval tussen aanvallen in ongeveer 30 procent van de gevallen tot zelfs wekelijkse aanvallen. Profylaxe therapie met cimetidine of colchicine heeft een beperkte waarde en de meeste kinderen reageren niet. Sommige artsen zullen proberen ze te gebruiken, voornamelijk bij patiënten die last hebben van frequente aanvallen ondanks therapie met glucocorticoïden als laatste redmiddel vóór tonsillectomie. Veel kinderen zullen echter uiteindelijk een tonsillectomie ondergaan, wat in veel gevallen de aanvallen niet voorkomt en morbiditeit en zelfs sterfte. De pathogenese van PFAPA is nog steeds niet volledig begrepen. De snelle reactie op behandeling met corticosteroïden suggereert echter een ontregeling van het immuunsysteem. Recente studies suggereren, net als bij andere auto-inflammatoire syndromen, een essentiële rol van het aangeboren immuunsysteem door activering van het ontstekingsmasker tijdens koortsaanvallen, wat leidt tot de productie van interleukine 1 samen met andere pro-inflammatoire cytokines en chemokines. remissie veroorzaken bij een volwassen patiënt met resistente PFAPA en wordt klinisch gebruikt in verschillende medische centra in de VS.

Tijdlijnen en studieduur:

Startdatum: binnen 2 maanden na goedkeuring door het Helsinki-comité - geschatte eerste patiënt eerste bezoek (FPFV) -1 maand geschatte laatste patiënt laatste behandeling (LPLT) laatste patiënt eerste behandeling (LPFT)/laatste patiënt (LP) inschrijving - 6 maanden Einddatum: 6 maanden na inschrijving van de laatste patiënt Eenmaal ingeschreven, zullen patiënten een enkele dosis Canakinumab krijgen en daarna gedurende een periode van in totaal 24 weken na toediening van Canakinumab worden gevolgd - wekelijks gedurende de eerste maand en daarna maandelijks gedurende de volgende 5 maanden.

Datum studierapport: binnen 4 maanden na het laatste bezoek van de laatste patiënt. Publicatiedatum: binnen 10 maanden na Laatste Patiënt Laatste Bezoek.

Methodologie:

Dit zal een eenarmige open-label pilotstudie zijn. Deze studie zal worden goedgekeurd door onze institutionele en nationale commissies in Helsinki. Patiënten in de leeftijd van 2-10 jaar bij wie de diagnose PFAPA is gesteld volgens klinische criteria ten minste 3 maanden voorafgaand aan inschrijving en die regelmatig worden verzorgd voor deze ziekte (enkele dosis glucocorticoïden tijdens opflakkering) en die lijden aan meer dan 4 PFAPA-opflakkeringen voor de laatste 2 maanden, zullen worden gescreend voor deze studie. Patiënten met een andere chronische ziekte, neutropenie, verhoogde leverenzymen of bij wie de diagnose PFAPA twijfelachtig is, worden uitgesloten. Daarnaast ondergaan patiënten die behandeld worden met cimetidine/famotidine, montelukast of colchicine een wash-outperiode van 2 weken (zie bijlage).

. Screeningperiode: Na ondertekening van de geïnformeerde toestemming en het invullen van demografische en klinische vragenlijsten gaat de patiënt een screeningperiode van een maand in. Tijdens het screeningsbezoek ondergaan de deelnemers een test op gezuiverd eiwitderivaat (PPD) om tuberculose en laboratoriumonderzoek uit te sluiten, waaronder: volledig bloedbeeld (CBC), volledig chemiepanel, bezinkingssnelheid van erytrocyten (ESR), C-reactief proteïne (CRP) en urineonderzoek. Gedurende deze periode zal de eerste PFAPA-aanval worden behandeld met een enkele dosis orale glucocorticoïden (die wordt gegeven als onderdeel van hun reguliere zorg) en de respons zal door de PI of co-PI worden gedocumenteerd tijdens een formeel studiebezoek.

Inschrijving: Bij de tweede gedocumenteerde opflakkering zullen patiënten worden ingeschreven voor een enkele dosis SC Canakinumab 4 mg/kg. Behandeling met glucocorticoïden tijdens de tweede opflakkering is niet toegestaan.

Patiënten die tijdens de screeningperiode minder dan 2 opflakkeringen hebben, hebben de mogelijkheid om in de volgende opeenvolgende maand te worden ingeschreven, zolang ze in die maand 2 gedocumenteerde PFAPA-opflakkeringen hebben. Patiënten die ook in die fase niet opvlammen, worden gecensureerd (screeningsfalen).

Als een patiënt eenmaal een opflakkering ervaart na toediening van canakinumab, zal hij worden behandeld volgens de beslissing van de arts/onderzoeker (bijv. - een dosis corticosteroïden). Tijdens de follow-up worden alle fakkels gedocumenteerd.

Aantal centra & patiënten: 10 patiënten zullen worden gerekruteerd uit 1 centrum (Pediatrische reumatologie-eenheid - Schneider kindermedisch centrum van Israël). Potentiële patiënten van andere kinderreumatologieklinieken in het hele land zullen naar onze kliniek worden verwezen.

Rechtvaardiging van de steekproefomvang: dit is een pilotstudie en is niet gebaseerd op statistische significantie.

Bevolking:

Belangrijkste opnamecriteria

1. Patiënten in de leeftijd van 2-10 jaar bij wie de diagnose PFAPA ten minste 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving volgens klinische criteria wordt gesteld, zullen voor dit onderzoek worden gescreend.
2. Lijdt aan meer dan 4 PFAPA-fakkels 2 maanden voorafgaand aan de screeningperiode.
3. Geïnformeerde toestemming voor het onderzoek hebben ondertekend.
4. Zorg voor ten minste 2 gedocumenteerde PFAPA-aanvallen tijdens de screeningperiode.

Belangrijkste uitsluitingscriteria

1. Patiënten bij wie een chronische ziekte is vastgesteld, waaronder een andere auto-inflammatoire ziekte.
2. Patiënten die lijden aan neutropenie of verhoogde leverenzymen.
3. Patiënten die behandeld worden met cimetidine/famotidine, montelukast of colchicine 2 weken of minder voorafgaand aan inschrijving.

Vereisten voor geneesmiddelenbewaking:

Definitie van een AE: Elke ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt die een farmaceutisch product toegediend krijgt dat niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met de behandeling. Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een (onderzoeks)geneesmiddel, al dan niet beschouwd als verband houdend met het geneesmiddel voor onderzoek.

Investigational Medicinal Product (IMP) omvat het geneesmiddel dat wordt beoordeeld en de vergelijkende geneesmiddelen, indien gespecificeerd als onderdeel van de onderzoeksdoelstelling, die op enig moment tijdens het onderzoek worden gegeven. Medische aandoeningen/ziekten die aanwezig waren voordat met het betreffende geneesmiddel werd begonnen, worden alleen als bijwerkingen beschouwd als ze verergeren na het starten van het betreffende geneesmiddel.

Het optreden van bijwerkingen zal worden nagegaan door niet-directieve ondervraging van de patiënt bij elk bezoek tijdens het onderzoek. Bijwerkingen kunnen ook worden ontdekt wanneer ze vrijwillig door de patiënt worden gemeld tijdens of tussen bezoeken of door middel van lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests of andere beoordelingen. Alle bijwerkingen worden geregistreerd in de onderzoeksdatabase, inclusief de volgende informatie:

1. ernstgraad (licht, matig, ernstig)
2. de relatie met de betreffende drug(s) (vermoedelijk/niet verdacht)
3. de duur ervan (begin- en einddatum of als je doorgaat op het eindexamen)
4. of het een ernstig ongewenst voorval (SAE) is

Een SAE is elk ongewenst medisch voorval dat bij welke dosis dan ook:

• resulteert in de dood,
• is levensgevaarlijk,
• ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist,
• resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid,
• een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is,
• anderszins een belangrijke medische gebeurtenis is. Dit omvat alle SAE's die waarschijnlijk voortkomen uit de onderzoeksindicatie of progressie van een onderliggende/concomitante ziekte (bijv. progressie van kanker in oncologische onderzoeken), tenzij gespecificeerd in het protocol als studiespecifieke vrijstellingen.

Elke SAE, ongeacht de causaliteit, die optreedt nadat de proefpersoon geïnformeerde toestemming heeft gegeven en tot vier weken nadat de proefpersoon is gestopt met deelname aan het onderzoek, moet worden gemeld, tenzij anders vermeld in het protocol. SAE's die vier weken na beëindiging van de studiedeelname optreden, mogen alleen worden gerapporteerd als de onderzoeker van mening is dat deze toe te schrijven zijn aan de blootstelling aan het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en) tijdens de proefperiode. Dit omvat de periode waarin het onderzoeksprotocol interfereert met de standaard medische behandeling die aan een proefpersoon wordt gegeven, zelfs als de studiebehandeling nog niet is gestart (bijv. stopzetting van eerdere behandeling tijdens wash-outperiode, verandering van behandeling naar een vaste dosis gelijktijdige medicatie).

Tijdlijnen: Alle ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) van interventionele klinische onderzoeken moeten door de vestigingen binnen 24 uur na het optreden van de SAE aan de sponsor worden gemeld. De tijdschema's voor rapportage van door de onderzoeker geïnitieerde onderzoeken aan Novartis zullen worden gedaan volgens de overeenkomst voor onderzoek door derden/onderzoeker geïnitieerde onderzoeken.

Vervolgrapporten:

SAE's zullen worden gevolgd totdat ze zijn opgelost of totdat ze als permanent worden beschouwd, en bij elk bezoek (of vaker, indien nodig) zal een beoordeling worden gemaakt van eventuele veranderingen in ernst, de vermoedelijke relatie met het betreffende geneesmiddel, de vereiste interventies om het te behandelen, en het resultaat.

De sponsor zal Novartis ondersteunen bij de follow-up van alle SAE's, zodat volledige informatie beschikbaar is om de veiligheid van de patiënt te waarborgen, en ook als onderdeel van eventuele toezeggingen van Novartis aan enige gezondheidsautoriteit OF specifieke gezondheidsautoriteit follow-upverzoeken voor het onderzochte product.

Zwangerschappen: n.v.t

Evaluatiecriteria:

Primair eindpunt:

Werkzaamheidsmeting - 50% vermindering van PFAPA-aanvallen gedurende de volgende 2 opeenvolgende maanden, zoals gerapporteerd door de patiënt (gebruik van dagboek) en gedocumenteerd door de huisarts van de patiënt en/of de onderzoeker tijdens maandelijkse follow-upbezoeken. Dit wordt vergeleken met het gemiddelde aantal opflakkeringen (per 2 maanden) gedurende de laatste 3 opeenvolgende maanden vóór de therapie (d.w.z. het aantal opflakkeringen in de laatste 3 maanden vóór de therapie gedeeld door 3 en vermenigvuldigd met 2).

Secundaire eindpunten:

1. Tijd tot opflakkering (periode tussen toediening van een enkele dosis canakinumab tot de eerste gedocumenteerde PFAPA-opflakkering. Zal worden vergeleken met de gemiddelde tijd tussen 2 opeenvolgende opflakkeringen vóór de therapie (bijv.: eerste gedocumenteerde opflakkering is dag 1. In de volgende 90 dagen nog 5 fakkels (3 voor screening en 2 erna)= 90/5= 18 d gemiddelde tijd tot fakkel).
2. Beoordeling van de kwaliteit van leven van de ouder/patiënt gemeten met een 100 mm visuele analoge schaal (VAS) verschil bij screening vs. 2 maanden na toediening van een enkele dosis canakinumab.