Ilaris (Canakinumab) potilaalla, jolla on ajoittain jatkuva kuume, aftoinen stomatiitti, nielutulehdus ja kohdunkaulan adeniitti (PFAPA)

Opintojen tavoitteet:

Ensisijainen tavoite: Potilaat kokevat vähintään 50 % vähentyneen PFAPA-ilmiöissä seuraavan kahden peräkkäisen kuukauden ajan kanakinumabikerta-annoksen (4 mg/kg) jälkeen.

Toissijaiset tavoitteet:

1. Aika leimahtaa
2. Vanhemman/potilaan elämänlaadun arviointi

Tutkimuksen perustelut:

Jaksottainen kuume, aftoottinen suutulehdus, nielutulehdus ja kohdunkaulan adeniitti (PFAPA) on yksi yleisimmistä ja vähiten tutkituista ajoittaisesta kuumeoireyhtymästä lapsuudessa. Marshall ym. löysi sen vasta vuonna 1987. jotka havaitsivat ajoittain kuumekohtauksia sekä nielutulehdusta ja kohdunkaulan adeniittia, jotka matkivat streptokokkien aiheuttamaa akuuttia tonsilliittiä. Monia näistä potilaista hoidettiin virheellisesti antibiooteilla negatiivisista kurkkuviljelmistä huolimatta. Tämän oireyhtymän tarkkaa esiintyvyyttä ei tunneta, mutta PFAPA näyttää olevan paljon yleisempi kuin muut autoinflammatoriset sairaudet. Koska PFAPA:lla on tuntematon etiologia ja siitä puuttuu spesifinen laboratoriomarkkeri, diagnoosi tehdään käyttämällä kliinisiä kriteerejä, jotka sisältävät enemmän kuin kolme dokumentoitua kuumeepisodia, jotka kestävät enintään viisi päivää ja joita esiintyy säännöllisin väliajoin 3–6 viikon välein. , nielutulehdus sekä herkkä kohdunkaulan lymfadenopatia tai aftiset haavaumat, normaalit kasvuparametrit ja hyvä terveys jaksojen välillä. Glukokortikoidien kerta-annos johtaa yleensä taudin nopeaan paranemiseen. Niiden käyttökelpoisuutta terapiana rajoittaa kuitenkin se, että glukokortikoidihoito lyhentää kohtausten välistä aikaväliä noin 30 prosentissa tapauksista jopa viikoittaisiin kohtauksiin. Ennaltaehkäisevä hoito simetidiinillä tai kolkisiinilla on rajallinen ja useimmat lapset eivät reagoi. Jotkut lääkärit yrittävät käyttää niitä, pääasiassa potilailla, jotka kärsivät toistuvista kohtauksista huolimatta glukokortikoidihoidosta viimeisenä keinona ennen nielurisojen poistoa, mutta monille lapsille tehdään lopulta nielurisaleikkaus, joka ei monissa tapauksissa estä kohtauksia ja voi aiheuttaa sairastuvuutta ja jopa kuolevaisuutta. PFAPA:n patogeneesiä ei vieläkään täysin ymmärretä. Nopea vaste kortikosteroidihoitoon viittaa kuitenkin immuunijärjestelmän häiriöihin. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat, kuten muissakin autoinflammatorisissa oireyhtymissä, synnynnäisen immuunijärjestelmän olennaisen roolin aktivoimalla tulehdusta kuumekohtausten aikana, mikä johtaa interleukiini 1:n tuotantoon yhdessä muiden tulehdusta edistävien sytokiinien ja kemokiinien kanssa, ja anakinrahoidon on raportoitu aiheuttaa remissio aikuispotilaalla, jolla on resistentti PFAPA, ja se on kliinisessä käytössä useissa lääketieteellisissä keskuksissa Yhdysvalloissa.

Aikajanat ja opintojen kesto:

Aloituspäivämäärä: 2 kuukauden sisällä Helsingin komitean hyväksymisestä - arvioitu ensimmäinen potilaan ensimmäinen käynti (FPFV) -1 kk Arvioitu viimeinen potilas Viimeinen hoito (LPLT) viimeinen potilas ensimmäinen hoito (LPFT) / viimeinen potilas (LP) ilmoittautuminen - 6 kuukautta Päättymispäivä: 6 kuukautta viimeisen potilaan rekisteröinnin jälkeen Kun potilaat on otettu mukaan, he saavat kerta-annoksen kanakinumabia, ja sitten heitä seurataan yhteensä 24 viikon ajan kanakinumabin saamisen jälkeen - viikoittain ensimmäisen kuukauden aikana ja sitten kuukausittain seuraavien 5 kuukauden ajan.

Tutkimusraportin päivämäärä: 4 kuukauden sisällä viimeisen potilaan viimeisen käynnin jälkeen. Julkaisupäivä: 10 kuukauden sisällä viimeisen potilaan viimeisestä käynnistä.

Metodologia:

Tämä on yksihaarainen avoin pilottitutkimus. Tämän tutkimuksen hyväksyvät institutionaaliset ja kansalliset Helsinki-komiteamme. 2–10-vuotiaat potilaat, joilla on diagnosoitu PFAPA kliinisten kriteerien mukaan vähintään 3 kuukautta ennen ilmoittautumista ja joita hoidetaan säännöllisesti tämän taudin vuoksi (kerta-annos glukokortikoideja pahenemisvaiheen aikana) ja jotka kärsivät yli neljästä PFAPA-sairauksesta viimeisen 2 kuukauden aikana, seulotaan tätä tutkimusta varten. Potilaat, joilla on jokin muu krooninen sairaus, neutropenia, kohonneet maksaentsyymiarvot tai joiden PFAPA-diagnoosi on epävarma, suljetaan pois. Lisäksi potilailla, jotka saavat hoitoa simetidiinillä/famotidiinilla, montelukastilla tai kolkisiinilla, suoritetaan 2 viikon pesujakso (katso liite).

. Seulontajakso: Allekirjoitettuaan tietoisen suostumuksen ja täytettyään demografiset ja kliiniset kyselylomakkeet, potilas siirtyy kuukauden pituiselle seulontajaksolle. Seulontakäynnillä osallistujille tehdään puhdistettu proteiinijohdannainen (PPD) -testi tuberkuloosin poissulkemiseksi ja laboratoriotutkimukset, joihin kuuluvat: täydellinen verenkuva (CBC), täydellinen kemiallinen paneeli, erytrosyyttien sedimentaationopeus (ESR), C-reaktiivinen proteiini (CRP) ja virtsan analyysi. Tänä aikana ensimmäinen PFAPA-leimaus hoidetaan yhdellä annoksella suun kautta otettavia glukokortikoideja (joka annetaan osana niiden säännöllistä hoitoa), ja PI tai apuPI dokumentoi vasteen virallisella tutkimuskäynnillä.

Ilmoittautuminen: Toisessa dokumentoidussa taudissa potilaat otetaan mukaan saamaan kerta-annos scanakinumabia 4 mg/kg. Glukokortikoidihoitoa toisen paisun aikana ei sallita.

Potilaat, joilla on vähemmän kuin 2 oireyhtymää seulontajakson aikana, voivat ilmoittautua mukaan seuraavana peräkkäisenä kuukautena, mikäli heillä on 2 dokumentoitua PFAPA-leimausta kyseisenä kuukautena. Potilaat, jotka eivät myöskään pahene tässä vaiheessa, sensuroidaan (seulonnan epäonnistuminen).

Kun potilas kokee pahenemisen kanakinumabin annon jälkeen, häntä hoidetaan kliinikon/tutkijan päätöksen mukaisesti (esim. - kortikosteroidiannos). Kaikki soihdut dokumentoidaan seurantajakson aikana.

Keskusten ja potilaiden lukumäärä: 10 potilasta rekrytoidaan yhdestä keskuksesta (lasten reumatologiayksikkö - Israelin Schneiderin lastenlääkärikeskus). Potentiaaliset potilaat muilta lasten reumatologian klinikoilta ympäri maata ohjataan klinikallemme.

Otoskoon perustelu: Tämä on pilottitutkimus, eikä siinä ole tilastollista merkitsevyyttä.

Väestö:

Tärkeimmät osallistumiskriteerit

1. Tätä tutkimusta varten seulotaan 2–10-vuotiaat potilaat, joilla on diagnosoitu PFAPA vähintään 3 kuukautta ennen ilmoittautumista kliinisten kriteerien mukaan.
2. Kärsi yli 4 PFAPA-soihdutuksesta 2 kuukautta ennen seulontajaksoa.
3. Allekirjoittanut tietoisen suostumuksen tutkimukseen.
4. Sinulla on vähintään 2 dokumentoitua PFAPA-leimausta seulontajakson aikana.

Keskeiset poissulkemiskriteerit

1. Potilaat, joilla on diagnosoitu krooninen sairaus, mukaan lukien toinen auto-inflammatorinen sairaus.
2. Potilaat, jotka kärsivät neutropeniasta tai kohonneista maksaentsyymiarvoista.
3. Potilaat, jotka saavat hoitoa simetidiinillä/famotidiinilla, montelukastilla tai kolkisiinilla 2 viikkoa tai vähemmän ennen ilmoittautumista.

Lääketurvatoimintavaatimukset:

AE:n määritelmä: Mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma koehenkilössä, jolle on annettu lääkevalmistetta, jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä hoitoon. AE voi siis olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien poikkeava laboratoriolöydös), oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti lääkkeen (tutkimus) käyttöön, riippumatta siitä, katsotaanko sen liittyvän tutkittavaan lääkkeeseen vai ei.

Tutkimuslääke (IMP) sisältää arvioitavan lääkkeen ja vertailulääkkeet, jos se on määritelty osana tutkimustavoitetta, annettuna milloin tahansa tutkimuksen aikana. Ennen kiinnostuksen kohteena olevan lääkkeen aloittamista esiintyviä lääketieteellisiä tiloja/sairauksia pidetään haittatapahtumina vain, jos ne pahenevat kiinnostuksen kohteena olevan lääkkeen aloittamisen jälkeen.

Haittavaikutusten esiintyminen selvitetään potilaan ei-direktiivisellä kyselyllä jokaisella käynnillä tutkimuksen aikana. Haittatapahtumat voidaan havaita myös, kun potilas ilmoittaa ne käyntien aikana tai niiden välillä tai fyysisen tutkimuksen, laboratoriotestin tai muiden arvioiden avulla. Kaikki haittatapahtumat kirjataan tutkimustietokantaan, mukaan lukien seuraavat tiedot:

1. vaikeusaste (lievä, kohtalainen, vaikea)
2. sen suhde kiinnostavaan huumeeseen (epäilty/ei epäilty)
3. sen kesto (alkamis- ja päättymispäivät tai jos jatkuu loppukokeessa)
4. onko kyseessä vakava haittatapahtuma (SAE)

SAE on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma, joka millä tahansa annoksella:

• johtaa kuolemaan,
• on hengenvaarallinen,
• vaatii sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämistä,
• johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen,
• on synnynnäinen poikkeama/sikiövika,
• on muuten merkittävä lääketieteellinen tapahtuma. Tämä sisältää kaikki SAE:t, jotka todennäköisesti johtuvat tutkimusaiheesta tai taustalla olevan/samanaikaisen sairauden etenemisestä (esim. syövän eteneminen onkologisissa tutkimuksissa), ellei tutkimussuunnitelmassa ole mainittu tutkimuskohtaisina poikkeuksina.

Kaikki SAE, riippumatta syy-yhteydestä, jotka ilmenevät sen jälkeen, kun tutkittava on antanut tietoisen suostumuksen ja neljä viikkoa sen jälkeen, kun tutkimushenkilö on lopettanut tutkimukseen osallistumisen, on raportoitava, ellei protokollassa toisin mainita. Neljän viikon kuluttua tutkimukseen osallistumisen päättymisestä ilmenevät SAE-tapahtumat tulisi raportoida vain, jos tutkija katsoo, että ne johtuvat altistumisesta tutkittavalle lääkkeelle/tutkimuksille koeajanjakson aikana. Tämä sisältää ajanjakson, jolloin tutkimusprotokolla häiritsee koehenkilölle annettua tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, vaikka tutkimushoitoa ei olisi vielä aloitettu (esim. aikaisemman hoidon lopettaminen poistumisjakson aikana, hoidon vaihtaminen kiinteään annokseen samanaikaista lääkitystä).

Aikajanat: Kaikki vakavat haittatapahtumat (SAE) interventiokliinisistä tutkimuksista on raportoitava sponsorille 24 tunnin kuluessa SAE:n esiintymisestä. Tutkijan aloittamien tutkimusten Novartiksille raportoinnin aikataulut tehdään kolmannen osapuolen tutkimuksen/tutkijan aloittaman kokeen sopimuksen mukaisesti.

Seurantaraportit:

SAE-oireita seurataan, kunnes se ratkeaa tai sen todetaan pysyväksi, ja jokaisella käynnillä (tai tarvittaessa useammin) arvioidaan mahdolliset muutokset vakavuusasteessa, epäilty yhteys kiinnostavaan lääkkeeseen ja tarvittavat toimenpiteet. sen hoitoon ja lopputulokseen.

Sponsori tukee Novartista kaikkien vakavien haittatapahtumien seurannassa, jotta täydelliset tiedot ovat saatavilla potilasturvallisuuden ylläpitämiseksi, ja myös osana Novartisin sitoumuksia mille tahansa terveysviranomaiselle TAI erityisille terveysviranomaisen seurantapyynnöille tutkittavana olevan tuotteen osalta.

Raskaudet: N/A

Arviointikriteeri:

Ensisijainen päätepiste:

Tehokkuusmittaus – 50 %:n vähennys PFAPA-ilmiöissä seuraavien kahden peräkkäisen kuukauden aikana potilaan raportoimana (päiväkirjan käyttö) ja potilaan perusterveydenhuollon lääkärin ja/tai tutkijan dokumentoimana kuukausittaisilla seurantakäynneillä. Tätä verrataan keskimääräiseen pahenemismäärään (kahta kuukautta kohden) viimeisen kolmen peräkkäisen kuukauden aikana ennen hoitoa (eli viimeisten 3 kuukauden aikana ennen hoitoa tapahtuneiden pahennusten lukumäärä jaettuna 3:lla ja kerrottuna kahdella).

Toissijaiset päätepisteet:

1. Aika pahentumaan (jakso yhden kanakinumabiannoksen annon välillä ensimmäiseen dokumentoituun PFAPA:n pahenemiseen). Verrataan keskimääräiseen aikaan kahden peräkkäisen räjähdyksen välillä ennen terapiaa (esim. ensimmäinen dokumentoitu leimahdus - on päivä 1. Seuraavien 90 päivän aikana vielä 5 leimahdusta (3 ennen seulontaa ja 2 sen jälkeen) = 90/5 = 18 pv:n keskimääräinen leimahdusaika).
2. Vanhemman/potilaan elämänlaadun arviointi mitattuna 100 mm:n visuaalisen analogisen asteikon (VAS) erolla seulonnassa vs. 2 kuukauden kuluttua kerta-annoksen kanakinumabia annosta.